晚期肺癌免疫治療現(xiàn)狀及影像學(xué)療效評價和預(yù)測

楊舒一，單 飛，施裕新，張志勇,2*

1. 上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心放射科，上海 201508 2.復(fù)旦大學(xué)，上海 200433

中國是肺癌大國，肺癌的發(fā)病率及死亡率在男性人群中居所有惡性腫瘤的第1位，在女性中僅次于乳腺癌而位居第2位[1]。肺癌的治療手段主要包括外科切除、傳統(tǒng)放化療及近年新興的個體化治療(以靶向治療為主)和免疫治療等。對于早中期非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)，一線治療手段為手術(shù)切除并選擇性結(jié)合術(shù)后放化療；而對于小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，由于其對放化療敏感，加之晚期肺癌因侵犯鄰近主要臟器結(jié)構(gòu)或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，通常不可外科切除，故一般選取放化療或靶向治療，患者預(yù)后極差。

免疫治療作為一種新興且極具前景的治療手段，現(xiàn)已被應(yīng)用于一些實體腫瘤中，尤在惡性黑色素瘤中療效顯著，在肺癌治療方面也取得了一些突破，為晚期肺癌患者，尤其是傳統(tǒng)治療無效者，提供新的治療思路[2-3]。目前，臨床上多采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)對腫瘤患者進行療效評價。該評價標(biāo)準(zhǔn)主要以腫瘤治療前后大小的改變作為腫瘤負荷評估的標(biāo)準(zhǔn)，在評估時間點上具有延遲性。

影像學(xué)檢查目前仍是臨床診斷肺癌及評價治療療效最重要的檢查措施。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，影像學(xué)已從傳統(tǒng)的以解剖學(xué)、病理學(xué)成像為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐怨δ艹上駷橹匾R床及科研應(yīng)用方向，力求描述病變微觀環(huán)境改變以早期診斷疾病、評價及預(yù)測腫瘤治療療效。隨著計算機等相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，人工智能(artificial intelligence, AI)與放射影像組學(xué)(radiomics)通過計算機從影像中高通量提取大量的量化信息，實現(xiàn)腫瘤的分割、特征提取與模型建立，憑借對海量影像數(shù)據(jù)信息更深層次的挖掘，對疾病進行診斷與預(yù)測分析。本文就晚期肺癌免疫治療的現(xiàn)狀及影像學(xué)療效評價與預(yù)測的研究進展作一綜述與展望。

1 晚期肺癌免疫治療的機制與現(xiàn)狀

1.1 晚期肺癌免疫治療的主要機制 腫瘤細胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境被稱為“腫瘤微環(huán)境”(tumor microenvironment)，主要由多種不同的細胞外基質(zhì)和基質(zhì)細胞組成，其中免疫細胞是基質(zhì)細胞的重要組成部分，既包括通過吞噬和細胞毒作用而抑制腫瘤細胞生長的腫瘤相關(guān)吞噬細胞，又包括通過參與免疫耐受而抑制機體免疫力的調(diào)控性T細胞(Tregs)。腫瘤的免疫治療目前主要包括腫瘤疫苗、免疫檢查點阻斷治療、過繼性免疫治療及免疫調(diào)節(jié)劑的支持性免疫治療。其中免疫檢查點阻斷治療屬于靶向免疫治療，其針對性強，不良反應(yīng)小，是目前晚期肺癌中極具前景的免疫治療手段[4-7]。免疫檢查點阻斷治療包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)或程序性死亡受體-配體1(programmed death-ligand 1, PD-L1)的抗體治療，其發(fā)揮抗腫瘤作用主要與腫瘤細胞的免疫逃逸機制有關(guān)。細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)為CD8+T細胞，在抗腫瘤應(yīng)答中發(fā)揮主要作用；而CTLA-4與PD-1均可對T細胞殺傷腫瘤起負調(diào)節(jié)作用，其中CTLA-4主要體現(xiàn)在限制T細胞在淋巴結(jié)中的初始活化，而PD-1則進一步限制了T細胞在腫瘤微環(huán)境中的活化[8]。

1.2 晚期肺癌免疫治療的現(xiàn)狀 目前，以抗PD-1單克隆抗體(nivolumab、pembrolizumab)和抗PD-L1單克隆抗體(atezolizumab、duvalumab、avelumab)2大類、5種藥物為主，其中nivolumab是目前唯一在NSCLC和SCLC中均得到推薦的免疫靶向藥物[9]。Pillai等[10]通過Meta分析，比較了PD-1與PD-L1對非小細胞肺癌的治療療效，分析了包含23項研究，其中PD-1組共3 284例，PD-L1組共2 460例，結(jié)果表明二者療效基本一致。Keynote-024臨床試驗[11]結(jié)果顯示，Ⅳ期NSCLC伴腫瘤細胞PD-L1高度表達的患者可從PD-1免疫治療中獲益且預(yù)后優(yōu)于以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物?；诖?，美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration, FDA)于2016年批準(zhǔn)Pembrolizumb為腫瘤PD-L1陽性的Ⅳ期NSCLC患者的一線治療方式。治療前，腫瘤細胞生長于典型的腫瘤微環(huán)境中，表現(xiàn)為低氧、低酸堿度、間質(zhì)高壓、血管高滲透性及炎癥反應(yīng)性。當(dāng)治療有效時，腫瘤細胞數(shù)目減少、核漿比降低、低氧情況改善，同時隨著營養(yǎng)血管的破壞及腫瘤生長對氧和糖類等營養(yǎng)成分需求的降低，腫瘤血流灌注會減少，這些微觀改變都勢必早于腫瘤體積大小的變化，并可被功能影像學(xué)檢查探測到。

雖然PD-1/PD-L1靶向免疫檢查點阻滯抑制劑治療獲得了多個有效的結(jié)果，且獲批為部分晚期肺癌的一線治療手段，但其治療反應(yīng)率低，僅對44.8%甚或23%～30.2%的腫瘤PD-L1陽性的晚期肺癌患者有治療效果[11-12]。

2 晚期肺癌免疫治療的評價

2.1 晚期肺癌免疫治療的評價機制 如何從肺癌人群中篩選可從免疫治療中受益的群體，尋找可靠的免疫治療療效預(yù)測指標(biāo)成為現(xiàn)階段的熱點問題。目前，研究多集中在生物預(yù)測標(biāo)志物的尋找，主要包括腫瘤PD-L1表達水平、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)、干擾素(interferon-γ, IFN-γ)、腫瘤突變負荷(tumor mutational load)和錯配修復(fù)(mismatch repair deficiency, MMR)基因缺失。有研究[13]顯示，腫瘤PD-L1表達水平越高，患者對PD-1/PD-L1治療反應(yīng)性越好。但是亦有部分研究顯示，PD-L1表達水平與療效無顯著相關(guān)，原因可能包括以下3點：第一，PD-L1在腫瘤組織中多表達在IFN-γ+T細胞浸潤的區(qū)域，表達不均一使取材準(zhǔn)確性下降[13]；第二，不同研究受試人群的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，PD-L1檢測試劑(尚無統(tǒng)一陽性標(biāo)準(zhǔn))和方法存在差異[11,14]；第三，PD-L1的表達可能發(fā)生動態(tài)性和誘導(dǎo)性變化，多種細胞因子、化療及放療等治療均可誘導(dǎo)PD-L1表達[15]。

目前，我國尚未引進國際研究采用的PD-L1檢測試劑，且少數(shù)國內(nèi)試劑公司推出的PD-L1檢測試劑盒的準(zhǔn)確性有待驗證，缺乏中國人群PD-L1陽性閾值的研究數(shù)據(jù)。因此，臨床廣泛開展PD-L1檢測仍無法實現(xiàn)。其他生物標(biāo)志物在中國人群的研究更少[9]。目前為止，在國內(nèi)外尚無預(yù)測性指標(biāo)能夠準(zhǔn)確識別PD-1/PD-L1免疫治療的潛在受益人群[16]。

2.2 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 RECIST評價標(biāo)準(zhǔn) 目前，針對實體瘤療效評價，國際上頒布了多種評價標(biāo)準(zhǔn)，以2000年頒布的RECIST標(biāo)準(zhǔn)及2009年1月在歐洲腫瘤學(xué)雜志(EuropeanJournalofCancer, EJC)發(fā)表的RECIST 1.1修訂版廣為應(yīng)用[17-19]。RECIST標(biāo)準(zhǔn)適用于傳統(tǒng)細胞毒性藥物直接作用于腫瘤細胞，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或直接殺死腫瘤細胞而引起腫瘤體積縮小的療效評價。而隨著肺癌個體化治療(以分子靶向治療為代表)及免疫治療的發(fā)展，傳統(tǒng)RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)是否仍然適用引來很多爭議[20-22]。臨床發(fā)現(xiàn)許多靶向藥物作用于肺癌腫瘤細胞時，CT上表現(xiàn)密度減低或空洞形成而沒有大小的改變，且部分病灶周邊可因炎性滲出或腫瘤內(nèi)出血而使病灶體積變大[23]。在肺癌免疫治療過程中，激活免疫應(yīng)答反應(yīng)需要一定時間，而此時腫瘤細胞可能繼續(xù)生長或免疫細胞聚集浸潤使得在治療反應(yīng)前出現(xiàn)腫瘤暫時增大，該種現(xiàn)象稱為腫瘤的“假性進展”[24-25]。顯然，通過傳統(tǒng)的RECIST及其修訂版在現(xiàn)階段評價肺癌治療存在一定局限性。Wolchok等[26]在2009年，基于一項針對惡性黑色素瘤的免疫治療Ⅱ期臨床試驗研究，提出了實體瘤免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria, irRC)，將新發(fā)病灶大小納入腫瘤負荷計算，并通過2個時間點的判斷確認腫瘤是否進展，但仍未考慮治療后不同腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的改變且存在腫瘤療效判斷的延遲性。

2.2.2 影像學(xué)評價與預(yù)測 隨著影像學(xué)及計算機科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，功能影像及影像組學(xué)的不斷成熟，影像組學(xué)的不斷研究與應(yīng)用，利用影像學(xué)評價和預(yù)測肺癌治療療效近年來逐漸被報道。

CT三維容積成像可對病灶進行任意層面和角度觀察，可直觀清晰地顯示肺癌病灶及其鄰近結(jié)構(gòu)，描述征象。有研究[27]提示，利用三維容積測量可評估肺癌治療前后體積的變化，比RECIST標(biāo)準(zhǔn)中單一維度測量準(zhǔn)確性更高。但在臨床測量中，對于直徑在1 cm左右或周邊伴磨玻璃密度的病灶，測量軟件精準(zhǔn)性下降，測值受掃描過程中呼吸運動及采集參數(shù)等多種因素的影響，且RECIST標(biāo)準(zhǔn)尚未將容積變化指標(biāo)納入指南[28]。CT灌注成像(CT perfusion imaging, CTP)在一次掃描中可獲得更多的血流動力學(xué)定量信息，從而直接或間接反映腫瘤微環(huán)境改變。有多項研究[29-30]表明，CTP可作為肺癌治療后療效評價的理想手段。但CTP亦有其局限性，如不同廠家灌注分析軟件提供的灌注參考值不同，掃描技術(shù)條件不統(tǒng)一均可影響結(jié)果的比較，為隨訪帶來諸多不便。CT紋理分析可通過量化病變或組織內(nèi)部像素值，描述像素值的分布規(guī)律，提供不易為人裸眼識別的腫瘤乏氧、血管生成等微觀信息，可用來評價腫瘤的異質(zhì)性，為NSCLC患者治療療效提供新的獨立預(yù)測因素[31]。有研究[32]通過CT紋理分析評價晚期肺腺癌對化療的治療反應(yīng)。

Eric Deutsch團隊借助AI與影像組學(xué)，通過回顧性研究方法，建立基于CT圖像的人工智能算法，得到可預(yù)測PD-1抑制劑治療療效的人工智能平臺。該平臺可區(qū)分患者對免疫治療的響應(yīng)程度，預(yù)測療效，其中被認為有效患者的中位生存期為24.3個月，比預(yù)測無效患者的中位生存期(11.5個月)提高了1倍以上[33]。該研究為免疫治療療效預(yù)測提供了新的方向，但目前還需臨床試驗來進一步驗證。

隨著高場強MRI設(shè)備的應(yīng)用，呼吸觸發(fā)技術(shù)、心電門控技術(shù)等發(fā)展，胸部MRI的臨床應(yīng)用成為可能。且隨著功能成像的發(fā)展，MRI已經(jīng)邁入檢測分子水平改變的分子影像時代。目前，在肺癌療效評價與預(yù)測的研究與應(yīng)用中主要包括彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)及動態(tài)增強MRI灌注成像(dynamic contrast enhancement MRI perfusion, DCE-MRP)?，F(xiàn)階段，國內(nèi)外運用DWI技術(shù)評估肺癌治療療效主要集中在傳統(tǒng)放化療方面。根據(jù)表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)絕對值及ADC的變化值(ΔADC)對肺癌進行療效評價，研究結(jié)果[34-36]表明，治療后腫瘤ADC值升高，治療有效，且早期ADC值變化可預(yù)測患者的遠期預(yù)后。而DWI評價肺癌個體化治療的相關(guān)研究很少，有一項研究[37]顯示，部分緩解病例治療前ADC值偏低，治療后ADC值明顯升高，穩(wěn)定病例與之相反，提示ADC值有望評估NSCLC靶向治療療效。基于非高斯擴散運動模型的DWI可以更好地反映水分子在組織內(nèi)的真實擴散運動情況，治療前由于腫瘤細胞大量增殖，核漿比例高，水分子擴散明顯受限；當(dāng)治療有效時，腫瘤細胞核漿比減低，表現(xiàn)為擴散運動增強，可在早期敏感地檢測到腫瘤治療前后的微觀改變[38]。國內(nèi)有前期研究[39]采用DWI成像評估兔肺VX2腫瘤射頻消融術(shù)后療效，結(jié)果顯示，幾種模型DWI可在不同程度反映腫瘤細胞壞死凋亡為主的病理反應(yīng)，且初步確定了評估時間點。作為另一種重要fMRI技術(shù)，DCE-MRP可反映組織血流灌注、微血管滲透性及腫瘤異質(zhì)性等信息，現(xiàn)已用于頭部、乳腺等部位腫瘤的治療療效評估[40-42]。近年來，隨著MRI軟硬件的更新發(fā)展，有研究[40]將圖像配準(zhǔn)技術(shù)、非剛性運動校正及MRI快速動態(tài)掃描技術(shù)應(yīng)用于胸部DCE-MRP，用于評估肺癌放化療的療效評估與預(yù)測，提示經(jīng)過配準(zhǔn)和校正的晚期NSCLC動態(tài)增強圖像具有中度以上滿意的圖像質(zhì)量，提高了計算準(zhǔn)確性，得到了多個反映腫瘤灌注及滲透性的定量參數(shù)。Tao等[40]研究結(jié)果顯示，治療前具有高微血管滲透性(如高容量轉(zhuǎn)移常數(shù)-Volume transfer constant, Ktrans、高回流速率-Reflux rate, Kep)、高組織活性及低細胞壞死性(低血管外細胞外間隙容積分數(shù)-Extravascular extracellular volume fraction, Ve)的進展期NSCLC對于同步放化療的反應(yīng)更好，另與腫瘤退縮率對比，DCE-MRP的滲透性參數(shù)對療效評價優(yōu)于血流灌注參數(shù)。

PET/CT現(xiàn)在較多應(yīng)用于肺癌治療療效的評價中，肺癌化療藥物的細胞毒性作用可在幾小時甚至幾分鐘內(nèi)影響腫瘤對葡萄糖的利用，直接反映在PET標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value, SUV)的變化上[43]。PET特異性受體顯像在肺癌個體化治療療效評價中也有望成為新的預(yù)測檢查手段[44]。Young等[45]在1999年首次提出采用18F-FDG PET評價實體瘤治療療效的EORTC(European Organization for Rearch and Treatment of Cancer, EORTC)標(biāo)準(zhǔn)。該方法采用SUV作為評價腫瘤療效指標(biāo)，但其重復(fù)性差、變異大且沒有設(shè)置參考本底，缺乏定量化的要求。2009年，Wahl等[46]據(jù)此提出實體瘤療效PET評估標(biāo)準(zhǔn)1.0版本框架草案的PERCIST(PET Response Criteria in Solid Tumors, PERCIST)標(biāo)準(zhǔn)。

3 小 結(jié)

綜上所述，肺癌免疫治療可為晚期肺癌患者提供一個新的治療思路，但傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)在評價該類治療患者療效的作用有限，且如何識別肺癌免疫治療的潛在受益人群，這些都是免疫治療發(fā)展中需要面對和亟待解決的問題。影像學(xué)檢查手段多樣且各有優(yōu)勢，尤其近幾年功能影像學(xué)快速發(fā)展，可在腫瘤體積發(fā)生變化前敏感地探測腫瘤細胞凋亡、微循環(huán)改變，且AI與影像組學(xué)可從圖像挖掘出更深層次的數(shù)據(jù)信息，對腫瘤進行分割，建立數(shù)學(xué)模型，來早期評價腫瘤治療療效，預(yù)測患者遠期預(yù)后，并可能在治療前篩選對免疫治療有效的患者，有望為晚期肺癌免疫治療療效評價提供新的診斷及預(yù)判思路。