左心耳封堵：房顫患者預防腦卒中應用的臨床研究進展

朱璟晶，儲慧民

卒中是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，根據(jù)2014年的數(shù)據(jù)顯示，全球約有3350萬房顫患者，占世界人口0.5%[1]。2004年流行病學數(shù)據(jù)顯示，我國30～85歲人群中房顫總患病率為0.77%，其中50～59歲人群中患病率為0.5%，80歲以上人群患病率達7.5%[2]。此外發(fā)現(xiàn)，房顫相關性卒中與非房顫相關性卒中相比具有較高的死亡率和發(fā)病率[1]。目前華法林是臨床運用最廣泛的抗凝藥物，使用華法林抗凝的房顫患者腦卒中風險比未加干預的患者風險低60%～70%[3]，但華法林存在治療劑量個體差異大、需經(jīng)常調整劑量、定期監(jiān)測凝血功能等缺點。因此，房顫患者口服華法林抗凝的依從性和耐受性差，接受華法林治療的房顫患者1年內(nèi)停藥率達到30%，我國流行病學調查則不足10%。近年來，已有多種新型口服抗凝藥（NOAC）應用于臨床，如達比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等，大規(guī)模臨床研究顯示其在非瓣膜性房顫患者卒中預防中，有效性和安全性不劣于華法林。盡管NOAC彌補了華法林的某些不足，但NOAC因價格昂貴、遠期療效和不良反應不確定，每年仍有1.4%～3%的嚴重出血風險，依然有10%～20%的患者停用NOAC[4-8]，且80歲以上患者每年大出血發(fā)生率達每100人13.1次[9]。由于抗凝禁忌癥或臨床上患者及醫(yī)師對抗凝治療存在錯誤認識及抗凝意識缺乏，相當比例的房顫患者（30%～50%）因害怕抗凝引起出血，不愿接受抗凝治療[10,11]。此外，瑞典大型卒中注冊中心數(shù)據(jù)庫最近的一項研究分析顯示，持續(xù)口服華法林抗凝作為卒中后的二級預防，2年后的用藥率只有原來的45%[12]。因此，目前正在研發(fā)嘗試通過經(jīng)皮導管介入的方法封堵左心耳用于非瓣膜性心房顫動相關性卒中的預防，并有可能為這些患者卒中的預防提供另一種替代方法，這將成為本文的重點。

1 左心耳封堵的合理性

左心耳主要是由胚胎時期原始肺靜脈和原始左心房形成，在肺靜脈進入左心房的過程中，冠狀靜脈竇來源的心肌逐漸包繞原始左心房分割形成左心耳[13]。TEE相關研究發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫的患者中超過90%的血栓來自左心耳[14]。

房顫患者左心耳入口較非房顫患者大，且不規(guī)則的心律使左心耳不能有效規(guī)律地收縮，導致左心耳內(nèi)血流淤積，促進左心耳內(nèi)血栓形成。房顫快速的心室率對左心耳的血流動力學亦造成影響，房顫患者左心耳內(nèi)的血流相對滯留時間較非房顫患者高[15]，即房顫患者左心耳內(nèi)易血液淤滯形成血栓[16-18]。值得注意的是，血小板粘附分子von Willebrand因子在左心耳超負荷時會增加，這可能是左心耳血栓形成的又一因素[19]。在SPAFⅢ試驗[20]中，研究發(fā)現(xiàn)在786例入選的非瓣膜性房顫患者中，TEE檢查發(fā)現(xiàn)左心耳血栓及左心耳峰值流速降低被認為是增加血栓栓塞風險的獨立預測因子 。因此，目前臨床試驗正在研究將左心耳從循環(huán)系統(tǒng)中去除的方法來降低非瓣膜性房顫患者卒中的風險，作為預防這些患者心源性卒中的新方法。

2 經(jīng)皮導管左心耳封堵術的發(fā)展

左心耳封堵術是經(jīng)皮LAAO的第一項技術，其是由聚合物膜覆蓋的自膨脹鎳鈦合金籠和表面覆蓋的聚四氟乙烯膜構成[21]。Ostermayer等[22]在兩項前瞻性多中心研究中報導了其早期試驗結果，111例非瓣膜性房顫患者中有108例植入成功，3例心包壓塞，無其他嚴重并發(fā)癥。術后1月、6月分別對患者行TEE檢查，均未見器械相關性血栓形成。平均隨訪9.8月，腦卒中2例（2.2%）較預測腦卒中發(fā)生率（6.6%）明顯降低，可降低腦卒中的年復發(fā)風險達66.7%，初步證實了該封堵器具有較好的有效性。Bayard等[23]歐洲PLAATO研究，包括180例老年房顫和抗凝禁忌患者，有162例左心耳封堵成功（90%），根據(jù)平均隨訪9.6月，PLAATO封堵后和阿司匹林單抗患者的卒中發(fā)生率（2.3%/年）較預期年卒中風險低。Block等[24]報道了64例美國和加拿大PLAATO植入患者，平均隨訪時間3.75年，研究發(fā)現(xiàn)與CHADS2評分相比，年卒中率降低。盡管多項臨床試驗證明了PLAAT0封堵裝置預防心房顫動患者卒中發(fā)生的顯著療效，但由于商業(yè)原因已退市，且PLAATO封堵器有一定的限制，例如，它比較堅硬，為實現(xiàn)穩(wěn)定植入，其需選擇比左心耳口直徑大20%～40%，無疑增加了圍術期并發(fā)癥發(fā)生的風險。

相比之下，最近的左心耳封堵器，即Watchman和Amplatzer（ACP）更加靈活，且只需要比左心耳直徑大10%～20%就可實現(xiàn)左心耳的穩(wěn)定植入位置[25-27]。值得注意的是，80%左右的左心耳是多重結構的[26]，事實上，左心耳具有非常個體化的解剖結構，幾乎像指紋，長度和口徑大小差異很大，這使得更平坦的左心耳閉塞器更適合于封堵[25-27]。

WATCHMAN左心耳封堵器由自膨式鎳鈦合金骨架和包被在骨架上的聚乙烯膜組成，封堵器邊緣設有多個倒鉤[28]。2009年PROTECT-AF[29]研究是一項對比經(jīng)皮左心耳封堵術和華法林抗凝治療的隨機對照試驗，該研究共納入707例來自美國和歐洲59個中心的非瓣膜性房顫患者（CHADS2評分≥1），將這些患者按照2:1的比例隨機分組（Watchman封堵術組463例，華法林組244例），結果發(fā)現(xiàn)：在腦卒中、心源性休克和系統(tǒng)性栓塞等聯(lián)合終點事件方面，Watchman封堵組和華法林組的主要療效終點事件發(fā)生率（每年每100例患者）分別為3.0和4.9，非劣效性概率＞99.9%；主要安全事件發(fā)生率分別為7.4和4.4，Watchman封堵組主要安全事件風險顯著更高。由此可見，應用Watchman進行LAA封堵術的療效并不遜于華法林，盡管其安全事件發(fā)生率更高，但主要是圍手術并發(fā)癥。2013年該研究繼續(xù)隨訪（2.3±1.1）年的結果表明，Watchman裝置不劣于華法林組，但兩組并無特別顯著的差異性。左心耳封堵術組缺血性腦卒中多于華法林組，而心血管性死亡和腦出血等情況少于華法林組。

2012年ASAP研究[30]是評估Watchman左心耳封堵術對不能接受華法林抗凝患者的安全性和有效性。研究入選150例不適合華法林抗凝且CHADS2評分為2.8分的非瓣膜性房顫患者，Watchman左心耳封堵術后采用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板6個月，平均隨訪（14.4±8.6）個月，嚴重安全事件發(fā)生率為8.7%，其中卒中發(fā)生率為1.7%/年，相比相同CHADS2評分的預期值下降了77%。事實上，盡管不用華法林，缺血性腦卒中的發(fā)生概率仍然低于PROTECT AF研究[29]。

201年PREVAIL研究[31]也是一項隨機對照研究，納入407例患者隨機分組（Watchman封堵組269例，華法林組138例），結果顯示：在18個月時，Watchman封堵組和華法林組主要復合療效終點事件發(fā)生率分別為6.4%和6.3%，并未達到預先設定的非劣效性標準；次要復合療效終點發(fā)生率分別為2.5%和2.0%，達到非劣效性標準。

這些最新研究表明，Watchman左心耳封堵術依然可以安全、有效地降低腦卒中的發(fā)生概率。目前EVOLVE試驗（第4代 Watchman）尚在進行中，其初步研究結果，由于器械設計經(jīng)過改良，其封堵的安全性和有效性進一步提高，但其遠期安全性及療效還需進一步隨訪研究。

Amplatzer封堵器也是一種鎳鈦合金的裝置，但與上述兩種封堵器不同之處在于其由葉和盤兩部分組成。Park等[32]研究分析了143例ACP（Amplatzer cardiac plug）封堵器封堵的患者，133例（96%）成功完成封堵（其中6例因左心耳解剖異常或血栓形成被排除）。7%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥（3例圍手術期腦卒中，2例封堵器栓塞，5例心包填塞）。這個研究表明了ACP封堵器的可行性，且有相對低的并發(fā)癥。目前一項ACP封堵左心耳安全性及臨床療效注冊研究人選20個中心1047例患者，封堵成功率為97%，圍術期主要不良事件發(fā)生率為5%；平均隨訪13個月，體循環(huán)栓塞發(fā)生率為2.3%，根據(jù)CHA2DS2-VASc評分預計下降59%～77%[33]。

目前，我國自行設計研發(fā)的左心耳封堵器LAmbre，該封堵器類似ACP雙盤狀結構，包含一套以鎳鈦合金管為骨架的自膨式固定傘和通過中心桿相連的封堵盤，其系統(tǒng)的多中心、前瞻性的臨床研究正在進行，研究的初步效果良好[34]。

在歐洲，Watchman和ACP目前已被廣泛使用，特別是對于具有抗凝禁忌和缺血性卒中高風險的非瓣膜性房顫患者。上述研究同時表明，左心耳封堵需要由經(jīng)驗豐富的術者來完成，術者的經(jīng)驗減少了圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生。此外，患者隨訪對優(yōu)化手術非常重要，在少部分患者中植入后可能在裝置上形成血栓，這表明術后TEE隨訪是至關重要的。大多數(shù)患者中，檢測到的血栓會在短期抗凝后消失[35-37]。此外，在PROTECT-AF研究中，所有患者在術后45 d均予華法林治療，因此，短期華法林抗凝的LAA封堵的安全性和有效性尚不清楚，華法林治療絕對禁忌證的患者需要更多經(jīng)驗和數(shù)據(jù)研究。

3 總結與展望

綜上所述，LAAO目前作為一項新的臨床上備受關注的技術，在非瓣膜性房顫患者卒中預防中已初步顯示出其良好的有效性與安全性。PROTECT-AF研究提供了隨機臨床試驗的第一個證據(jù)，表明左心耳封堵較傳統(tǒng)的華法林抗凝可達到非劣性效果[29]。2012年ESC發(fā)表的AF患者管理指南首次明確推薦了LAAO，主要依據(jù)是“PROTECT 房顫”和“PREVAIL”試驗的研究結果，但推薦級別較低是因為封堵器較口服華法林抗凝的非劣性還未被完全證實。這個結論需要更大規(guī)模和更長隨訪時間的研究試驗支撐。左心耳封堵術與NOAC在有效性和安全性方面的比較也需更多數(shù)據(jù)來證實。目前認為在有卒中或血栓栓塞高危風險、有抗凝禁忌證或無長期服用抗凝藥物意愿的非瓣膜性房顫患者中，左心耳封堵不失為一種有益的選擇。但鑒于目前除了Watchman封堵器外其他封堵器尚缺乏足夠的研究資料、對左心耳封堵干預的遠期預后評價以及左心耳封堵與新型口服抗凝藥物的隨機臨床對照研究也需要進一步考量。2016歐洲心臟病學會發(fā)布的房顫管理指南仍將左心耳封堵用于房顫卒中預防作為Ⅱb級推薦、B級證據(jù)（Ⅱb，B）[38]。盡管如此，目前尚存在一些問題有待解決：①左心耳不僅是一個容量器官，還是一個內(nèi)分泌器官。左心耳封堵后是否影響左心房血流動力學和神經(jīng)內(nèi)分泌功能尚不清楚；②左心耳封堵器的有效性與安全性，左心耳封堵術與NOAC或安慰劑的比較試驗需開展更多高質量、大樣本量的研究；③左心耳封堵手術可在多大程度上預防血栓栓塞仍需進一步研究評估，以及哪些患者可從中獲益最大；④左心耳封堵與抗凝治療的獲益比及衛(wèi)生經(jīng)濟學評價等?？梢姡笮亩舛碌呐R床研究還需要深入。左心耳封堵主要在歐美國家開展較多，中國起步較晚，尚需要加強技術規(guī)范與技術推廣，應多積累中國左心耳封堵數(shù)據(jù)資料、多總結中國左心耳封堵手術經(jīng)驗，但同時也應嚴格把握好手術指證，切勿濫用造成過度醫(yī)療，切實讓這項技術在我國高危房顫患者的卒中預防中發(fā)揮應有的作用。