過敏性紫癜的病因分析

王志梅， 王巖

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura，HSP)是一種常見的累及毛細血管及細小動脈的白細胞碎裂性血管炎，常伴有免疫復合物在皮膚，胃腸道和腎臟的小血管中沉積，臨床常表現(xiàn)為下肢、臀部等皮膚表面先后出現(xiàn)的大小不等的可觸及性瘀斑、瘀點，對稱分布。幾乎全部患兒均會出現(xiàn)皮疹，腹痛發(fā)生率約占60%，關(guān)節(jié)受累占55%[1]，部分患者會出現(xiàn)腎臟受累。HSP的病因尚不明確，可能與感染、遺傳、食物、藥物、腸道微生態(tài)失衡等多種因素相關(guān)；本文就相關(guān)病因最新研究進展做一綜述。

1 感染因素

1.1 細菌感染

1.1.1 鏈球菌感染 HSP的發(fā)病與溶血性鏈球菌關(guān)系密切，張格妙[2]研究發(fā)現(xiàn)HSP患者中有約52.7%近1～4周有上呼吸道感染的病史，其中溶血性鏈球菌感染居首位；國內(nèi)學者靳云鳳[3]的研究也曾得出相同結(jié)論。有學者在HSP患者的皮膚活檢中，檢出IgA鏈接區(qū)有鏈球菌M蛋白沉積[4]。Masuda等[5]發(fā)現(xiàn)腎炎相關(guān)纖溶酶受體(一種A群鏈球菌抗原)可導致過敏性紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)的發(fā)生。

1.1.2 幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染 Hp結(jié)構(gòu)中CagA蛋白、VacA蛋白與HSP的發(fā)病相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)在根除Hp感染后，患者病情有所改善，尤其是腹型HSP患者，Hp感染的兒童發(fā)生紫癜的概率是未感染兒童的3.8倍[7]。Hp可使胃黏膜屏障功能遭受破壞，使過敏原的吸收機會增多[8]。Hp抗體可直接攻擊腎組織可引起HSPN，也可通過免疫復合物的沉積直接致病[9]。

1.1.3 其他細菌感染 如腦膜炎奈瑟菌、金黃色葡萄球菌、軍團菌、耶爾森菌、結(jié)核分枝桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌感染等均有報道與HSP的發(fā)病相關(guān)[10]。秦玲[11]發(fā)現(xiàn)HSP患兒咽拭子培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)腹型HSP患兒金黃色葡萄球菌感染率為28.13%，明顯高于其他類型及健康者。值得一提的是，肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌可分泌IgA1蛋白酶，這或?qū)⒊蔀橹委熀皖A防IgA腎病的新工具[12]。

1.2 肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)感染 MP主要通過呼吸道傳播，其致病性與頂端結(jié)構(gòu)的黏附作用有關(guān)。MP發(fā)生感染后，引起機體免疫功能紊亂而誘發(fā)HSP的發(fā)生，也是HSP復發(fā)的重要因素[13]。藍曉光等[14]的研究中有7例HSP患兒應用一般抗炎及脫敏劑治療效果不佳,病情反復發(fā)作,后檢出MP-IgM陽性予以大環(huán)內(nèi)酯類藥物系統(tǒng)治療治愈。Hu等[15]認為MP相關(guān)的HSP是MP感染的極其罕見的肺外表現(xiàn)。Kurata等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-10和白細胞介素-17A可能參與到MP感染相關(guān)的HSP發(fā)病中。

1.3 病毒感染

1.3.1 EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV) EBV屬于皰疹病毒γ亞科，其在5歲以下的抗體陽性率可達90%以上，也是與HSP感染相關(guān)的一種常見的病原體。丁艷等[17]研究發(fā)現(xiàn)病毒感染所致的HSP中，以EBV感染居首位。EBV感染所致的腎損害多發(fā)生在腎小管間質(zhì)區(qū)[18]，發(fā)病機制不明確，可引起腎臟受損，可能與腎小管間質(zhì)間區(qū)存在的特異性受體有關(guān)。

1.3.2 人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV) Isnard等[19]發(fā)現(xiàn)HIV感染也與HSP有一定相關(guān)性，HIV感染會導致多克隆球蛋白血癥，并可產(chǎn)生大量免疫復合物，沉積于組織、器官等，誘發(fā)血管炎，其中包括HSP。

1.3.3 乙、丙型肝炎病毒 Helbling等[20]發(fā)現(xiàn)乙、丙型肝炎病毒和針對肝炎的疫苗接種可能是HSP的誘因，并指出如果是在接種疫苗后出現(xiàn)的紫癜通常可以自行快速消退，而在患有慢性乙型或丙型肝炎的情況下發(fā)生的HSP則較重。

1.3.4 輪狀病毒 輪狀病毒是一種腸道病毒，可致腹痛、腹瀉等。近年來Tang等[21]報道1例輪狀病毒感染相關(guān)性HSP，國內(nèi)學者張格妙[2]也在研究中指出輪狀病毒與HSP發(fā)病具相關(guān)性。另外微小病毒B19[17]、柯薩奇B組病毒、巨細胞病毒、流行性腮腺炎病毒、腺病毒等均可誘導HSP的發(fā)生。

2 寄生蟲、昆蟲的侵襲

寄生蟲如阿米巴原蟲、蛔蟲等的代謝產(chǎn)物或其幼蟲死亡后釋放異體蛋白引起機體的過敏反應[22]，引發(fā)HSP。Gálvez-Olortegui等[23]曾有報道與蜜蜂叮咬相關(guān)的HSP，發(fā)生時無明顯并發(fā)癥，自覺瘙癢，多發(fā)生在7～30 d。部分病例以腹痛為首發(fā)癥狀，嚴重者可并發(fā)腸套疊、腸穿孔等。

3 藥物因素

由藥物引發(fā)的HSP，常出現(xiàn)在應用此類藥物治療某種原發(fā)病的過程中。如異煙肼、雷尼替丁、水楊酸類制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、苯巴比妥類[17]均有引起HSP的報告。近來有報道稱萬古霉素可導致HSP。一名59歲的男性患有前列腺膿腫的甲氧西林耐藥性菌血癥，在接受萬古霉素治療過程2周后，他出現(xiàn)了嚴重的關(guān)節(jié)疼痛、腹痛和皮膚紫癜[24]。茅松等[25]曾在其文中提到運動員因注射三磷酸腺苷而導致HSP，一些作為預防接種的藥物如流感疫苗、乙肝疫苗、狂犬疫苗、流腦疫苗、卡介苗等疫苗接種可誘發(fā)HSP。曾有報道指出麻疹-腮腺炎-風疹疫苗可使兒童患HSP風險增加[26]。

4 食物因素

生活中多種食物可能引起過敏反應。食物中某些蛋白片段可成為過敏原，過敏原進入消化道后，使腸道穩(wěn)態(tài)平衡失調(diào)，導致免疫細胞產(chǎn)生異常細胞因子，誘發(fā)過敏反應，張格妙[2]在一項關(guān)于HSP病因的研究中，發(fā)現(xiàn)食入性過敏原以海鮮(7.1%)、牛奶(5.3%)、雞蛋(4.1%)過敏者最多，均為蛋白豐富的食物。

5 遺傳因素

5.1 人類白細胞抗原基因 近來有研究人員指出HSP可能通過包括感染在內(nèi)的多種環(huán)境刺激在遺傳易感人群中發(fā)作[27]。研究較多的如人類白細胞抗原HLA-A1、HLA-A2、HLA-A11、HLA-B49、HLA-B50、HLA-B35、HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*11、HLA-DRB1*14、HLA-B*41等[21]，HLA Ⅰ類抗原對HSP的易感性和嚴重性的影響不一致。HLA-DRB1*01和HLA-DRB1*11是HSP的易感因素，而HLA-DRB1*07對HSP則具保護作用，HLA-A2，A11和B35等位基因頻率增加及HLA-A1，B49和B50流失可致HSP易感[28]。

5.2 基因多態(tài)性與rs基因 研究表明rs3743930變異基因型與HSP存在顯著關(guān)聯(lián)，rs3743930多態(tài)性純合突變攜帶者的HSP風險高于野生型純合子；具有rs3743930-GC或CC和rs28940580-GA或AA基因型的受試者較具有rs3743930-GG和rs28940580-GG基因型的受試者具有最高的HSP風險[29]。Xu等[30]研究發(fā)現(xiàn)白細胞介素-17A rs2275913的多態(tài)性也與HSP易感性顯著相關(guān)。

5.3 熱休克蛋白70與腫瘤壞死因子α 熱休克蛋白70家族是最大和高度保守的熱休克蛋白組，Ding等[31]的研究中發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白70-2(+1267A/G)和腫瘤壞死因子α(+308G/A)基因多態(tài)性與兒童的HSP相關(guān)。HSP70-2的G/G純合性和TNF-α的A/A純合性可能是HSP的遺傳易感因素。

5.4 黏附分子P-選擇素與基因啟動子 研究發(fā)現(xiàn)黏附分子P-選擇素表達增強及基因啟動子21、23多態(tài)性亦可能與HSP發(fā)病相關(guān)，但該基因和基因頻率與HSP是否合并腎臟損害無關(guān)[32]。此外，家族性地中?；?、血管緊張素基因、甘露糖結(jié)合凝集素基因、血管內(nèi)皮生長因子基因、全長配對盒基因2[33]等也可能與HSP的發(fā)病相關(guān)。

6 與特應性皮炎的相關(guān)性

Wei等[34]認為特應性皮炎與HSP發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，在他的一項基于人群的隊列研究中揭示特應性皮炎患兒IgA血管炎的發(fā)病率會增加。并指出特應性皮炎可能是HSPN和HSP的高危因素，推測可能與IgE水平升高有關(guān)。而IgE升高幾乎出現(xiàn)于所有的過敏性疾病中，與其介導的炎癥、免疫反應相關(guān)。

7 益生菌因素

腸道微環(huán)境與多種過敏疾病有關(guān)，兒童腸道屏障較成人脆弱，因此更易過敏。腸道微生物群與HSP的關(guān)系密切，在HSP患者的腸道微生物群中，Parabacteroides屬和腸球菌屬的種群顯著增加，而腸球菌作為機會致病菌它可能導致微生物群的菌群失衡[35]，Parabacteroides屬的細菌會加速感染，增加腸道通透性，與HSP高風險性相關(guān)，而雙歧桿菌具有保護作用，通過恢復腸道通透性等，可降低HSP的發(fā)病[36]。

綜上，HSP是兒童常見累及毛細血管及細小動脈的血管炎；病因尚不明確，可能與感染、遺傳、過敏等多種因素相關(guān)，有時可有一種及多種因素參與發(fā)病，病因較復雜，仍需進一步研究，以期能讓患者獲得更好的治療效果。