絕經(jīng)后女性肌肉減少癥與代謝危險因子關(guān)系研究進展

龔娟芬陳 昭何迎春周 平

少肌癥（sarcopenia），亦稱肌肉減少癥，主要由于衰老引起骨骼肌數(shù)量和力量減少，從而導致胰島素抵抗、肌力下降以及脆性骨折等。少肌癥以及少肌性肥胖（sarcopenia obesity，SO）與增齡相關(guān)的多器官疾病及力量和活動能力的喪失密切相關(guān)，是“老年綜合征”的重要組成部分，已成為全球老年醫(yī)學研究的熱點。相關(guān)研究已經(jīng)證實，骨骼肌質(zhì)量隨年齡增長逐漸下降，60歲以后下降速度更快，而脂肪組織逐漸增加達到高峰[1]。絕經(jīng)后女性隨年齡增長，體內(nèi)激素水平改變，更易出現(xiàn)一系列組織結(jié)構(gòu)和器官功能的改變，其中身體各部位肌肉、脂肪和骨骼的變化往往導致其機體日?；顒诱系K、跌倒、并發(fā)癥增多等不良事件，直接降低了患者的生存質(zhì)量，導致死亡風險增加[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清多種生物標志物與老年人肌力下降和虛弱密切相關(guān)[3]。然而，目前對絕經(jīng)后婦女多種生物標志物和肌肉減少癥之間關(guān)系的研究卻相對比較匱乏。本文就絕經(jīng)后期婦女相關(guān)代謝風險標志物水平與全身骨骼肌質(zhì)量和脂肪組織間的關(guān)系，研究進展綜述如下。

1 肌肉減少癥對女性的危害

據(jù)調(diào)查，約30%的絕經(jīng)后婦女患有骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后3～5年，骨質(zhì)丟失嚴重，同時肌肉減少癥在絕經(jīng)后婦女中有較高的患病率，導致運動功能障礙、生理缺陷及骨折發(fā)生[4]。相關(guān)研究表明，對于老年綜合征，骨質(zhì)疏松往往伴隨著肌肉質(zhì)量和力量的降低。隨著年齡增長，骨折發(fā)生率逐漸增高，一方面由于骨細胞的分解速度超過其合成速度，使骨骼空虛變脆、骨質(zhì)疏松，另一方面由于肌肉力量、平衡功能下降致使跌倒容易發(fā)生。這兩種疾病在絕經(jīng)后婦女中患病率尤其高，對于女性來說危害更加嚴重。

女性絕經(jīng)后，體內(nèi)雌激素水平及其他合成類激素水平下降導致骨質(zhì)疏松加劇，此外，雌激素相關(guān)受體能夠調(diào)節(jié)骨骼肌細胞代謝功能，故雌激素減少導致絕經(jīng)后婦女肌肉力量及強度的下降。骨骼肌含量在20～24歲左右達到峰值，握力等肌肉力量一般在30～40歲左右達到峰值，之后出現(xiàn)逐漸下降趨勢，尤其是50歲之后，骨骼肌質(zhì)和量的同時下降導致骨骼肌力量下降明顯。老年女性肌肉含量和肌肉力量與同年齡段的男性相比下降更加明顯，不僅導致了骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎等疾病，而且是老年女性活動功能障礙、致殘、住院率增高的主要風險因素。

2 肌肉減少癥與代謝危險生物標志物的相關(guān)關(guān)系

為了能夠準確地診斷、監(jiān)測和治療肌肉減少癥，生物標志物越來越多地應用于臨床研究，從而能夠分析衰老相關(guān)疾病與代謝生物標志物之間的關(guān)系。隨著年齡的增長，相關(guān)生物標志物水平失調(diào)涉及肌肉減少癥及少肌性肥胖相關(guān)疾病，不僅是單一生物標志物，處于高危水平的多種標志物之間的關(guān)聯(lián)性是導致sarcopenia和SO發(fā)病率增加的危險因素。

2.1 老年綜合征與生物標志物 T淋巴細胞輔助細胞（Tlymphocyte helper cell，Th）在衰老所致的免疫失調(diào)中起著至關(guān)重要的作用。Th細胞的亞型Th1和Th2主要分泌不同的細胞因子，老年人體內(nèi)Th1和Th2分布失調(diào)，其中Th2數(shù)量相比Th1有所增加，Th1主要分泌抗炎因子，而Th2主要分泌促炎因子。增齡性炎癥標志物復雜多樣，老年人Th2分泌的促炎因子與抗炎因子的失衡常是導致全身炎癥反應等疾病的主要原因[5]。

胰島素抵抗（IR）、2型糖尿病、肥胖以及增齡性肌肉質(zhì)量減少，均與慢性亞臨床炎癥反應有關(guān)[6]。IR與慢性低度炎癥代謝危險標志物如脂聯(lián)素、C-反應蛋白（CRP）、瘦素以及鐵蛋白有關(guān)，這些標志物均被證實與糖尿病代謝控制和胰島素受體信號傳導障礙密切相關(guān)。

Sarcopenia和SO是造成老年人全因死亡率最高的主要因素[7]。以往研究發(fā)現(xiàn)，具有分解代謝活性的炎性細胞因子水平升高如白介素-6（Interleukin，IL-6）、IL-1和腫瘤壞死因子 α（Tumor necrosis factor，TNF-α）等，以及合成代謝因子水平如性激素、胰島素樣生長因子（IGF）-1/生長激素（GH）比的降低是導致 sarcopenia 發(fā)生的主要原因[3，8]。

美國Health ABC Study一項對健康老年婦女的研究表明，血清分解代謝因子水平高與肌肉質(zhì)量和肌力降低顯著相關(guān)。血漿IL-6和TNF-α水平高的女性，其肌肉面積、四肢肌肉質(zhì)量、膝關(guān)節(jié)伸肌力量和握力均較水平低的女性低。多項針對70～79歲老人的縱向觀察表明，血清TNF-α水平升高是預測老年人肌肉力量下降的重要因素。研究中血清TNF-α值每升高1個標準差，握力功能下降1.2～1.3kg[9]。

由于炎性細胞因子在老年人中與代謝并發(fā)癥、全身炎癥反應和死亡高風險有關(guān)，我們應該意識到其對老年婦女的重大挑戰(zhàn)。促炎細胞因子可在分子水平影響肌肉質(zhì)量和力量、代謝功能以及營養(yǎng)功能，還可以預測心腦血管疾病的危險性。心腦血管的炎癥細胞及炎癥產(chǎn)物增加了血小板脆性，使斑塊不穩(wěn)定、斑塊破裂，增加了心腦血管疾病的風險[10]。

2.2 骨骼肌質(zhì)量減少與生物標志物的關(guān)系 絕經(jīng)后期婦女體內(nèi)多個生物標志物失調(diào)的累積負擔與肌肉質(zhì)量減少相關(guān)。人體代謝水平和運動機能隨年齡增長而逐漸下降，瘦體質(zhì)量逐漸減少。老年人由于缺乏身體鍛煉，導致肌肉質(zhì)量的丟失，但有關(guān)對運動員肌肉質(zhì)量和力量的研究表明，其肌肉質(zhì)量也會出現(xiàn)增齡性降低[11]。

TNF-α在炎癥和免疫功能方面扮演著重要的角色，與肌肉質(zhì)量減少亦存在明顯相關(guān)性。相關(guān)體外實驗表明，TNF-α水平升高將導致肌細胞內(nèi)肌絲蛋白合成減少，而炎癥綜合征時高水平的TNF-α可通過轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)導致橫紋肌細胞分解，從而使肌肉的分解代謝增加[12]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在劇烈運動及急性病或外傷時，作為促炎細胞因子的單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、IL-8、IL-6 的表達顯著增加，作為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子，促炎因子分泌增加與一系列慢性疾病有關(guān)，亦是推動多種衰老相關(guān)性疾病的因素。在老年人群，體內(nèi)IL-6水平升高亦與認知功能衰退、身體機能和功能下降有關(guān)[13]。

除了TNF-α和IL-6等，其他能影響細胞因子作用的因素在肌肉質(zhì)量減少方面也起到十分重要的作用。例如，IL-1能調(diào)節(jié)肌肉中分解代謝細胞因子的活性。IL-1作為生長激素抵抗和肌肉萎縮的介質(zhì)已經(jīng)在其他研究中作了詳細的說明。在IL-1水平升高的全身炎癥反應時，IL-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1-Ra）作為一種抗炎細胞因子可與IL-1受體結(jié)合，從而競爭性抑制IL-1α和IL-1β與IL-1受體結(jié)合所產(chǎn)生的效應[14]。研究證明，正常生理濃度的IL-1β或者TNF-α可以阻斷IGF-I介導的肌肉干細胞內(nèi)蛋白合成，從而抑制肌細胞生成素的產(chǎn)生，導致分化細胞和成熟肌細胞發(fā)育障礙，最終導致骨骼肌分化失敗[15]。

大量研究表明，生長激素通過與生長激素受體結(jié)合，刺激局部組織產(chǎn)生IGF-1，后者對整個生命活動中調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量和肌力有重要作用[16]。骨骼局部組織產(chǎn)生的IGF-1對骨骼肌再生、修復和負荷適應能力起了至關(guān)重要的作用。IGF-1作為GH的效應分子，是骨骼肌基因表達和肌細胞生成的重要調(diào)節(jié)因子。隨年齡增長，全身及局部IGF-1的表達水平下降，隨之而來將導致GH生成減少、營養(yǎng)不良和炎癥反應。

既往研究顯示，瘦素可刺激β-氧化，并可提高肌肉內(nèi)胰島素的敏感性，從而防止異位脂質(zhì)沉積和隨之而來的骨骼肌胰島素抵抗。研究表明，瘦素水平升高與胰島素抵抗密切相關(guān)，且其不依賴于身體脂肪含量，亦被研究證實與骨骼肌質(zhì)量呈負相關(guān)[17]。基于相似理論的原理，在萎縮的肌肉中IgA水平增加是胰島素抵抗增強的標志[18]。在一個全韓國范圍內(nèi)具有代表性的老年女性樣本研究中，Kim等[19]報道血清鐵蛋白水平高與sarcopenia的患病率有關(guān)。血清鐵蛋白水平主要反映體內(nèi)血清鐵的貯備情況，鐵作為正常身體生理的一個重要的無機物質(zhì)，可以加快體內(nèi)活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的生產(chǎn)。過量的ROS被認為可促進骨骼肌疲勞，且對肌肉萎縮和sarcopenia的發(fā)生有不利作用[20]。對體內(nèi)鐵超載的小鼠進行最大強度測試，其產(chǎn)生的力量遠比對照組低，且重復測試能力下降更明顯。這些研究表明，老年人血清鐵蛋白濃度增高其運動能力將降低。

研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可誘導骨骼肌衛(wèi)星細胞的產(chǎn)生從而影響骨骼肌再生。血清淀粉樣蛋白p可與淀粉樣纖維結(jié)合防止其蛋白水解，從而有助于他們的持久性，并已被建議作為阿爾茨海默病的早期決定性證據(jù)[21]。

研究表明，體內(nèi)多種合成代謝生物標志的失調(diào)對肌肉組織產(chǎn)生影響。循環(huán)免疫球蛋白水平，例如I－gA和IgM，與糖耐量異常相關(guān)，且在感染或未感染的糖尿病患者其數(shù)值明顯高于正常人[22]。研究還發(fā)現(xiàn)肥胖女性血清SHBG水平低于非肥胖者。研究亦發(fā)現(xiàn)，IgM和SHBG能增強肌肉組織分解代謝活性，從而導致肌肉組織質(zhì)量減少[23]。

2.3 脂肪組織增加與生物標志物的關(guān)系 肥胖與內(nèi)臟及肌間脂肪含量的關(guān)系隨著脂聯(lián)素、CRP等其他生物標志物水平的升高而被削弱。肌間脂肪含量和內(nèi)臟脂肪含量增加被證實與2型糖尿病及糖耐量異常發(fā)生有關(guān)。

脂肪組織被認為是影響全身胰島素抵抗的主要因素，而內(nèi)臟肥胖在代謝綜合征的病因中起著關(guān)鍵的作用。脂聯(lián)素是由腹部脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，其與肥胖等多種代謝性疾病的發(fā)生有關(guān)[24]。低脂聯(lián)素血癥與全身胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關(guān)，表明內(nèi)臟脂肪的增加可能作用于脂聯(lián)素的產(chǎn)生與胰島素抵抗。近年來，有關(guān)血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）導致肥胖的研究報道也很多，其通過對胰島素信號的間接影響、影響脂肪細胞分化和調(diào)節(jié)脂肪組織內(nèi)炎性細胞浸潤等幾方面對肥胖的發(fā)生起到重要作用[25]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，除脂肪細胞，包括脂肪組織內(nèi)的免疫細胞如巨噬細胞來源的趨化因子（Macrophagederived Chemokine，MDC），也可通過促進促炎環(huán)境誘導產(chǎn)生胰島素抵抗[26]。研究發(fā)現(xiàn)，TNFRII也參與了糖尿病發(fā)病機制中的脂肪組織胰島素抵抗的炎癥過程[27]。

炎性細胞因子、合成代謝因子和胰島素抵抗三者均與衰老息息相關(guān)，并且三者之間互相顯著相關(guān)。更重要的是，必須認識到體內(nèi)炎性標志物之間不是相互獨立存在的。作為免疫和炎癥介質(zhì)發(fā)揮主要作用的核因子 κB（NFκB）[28]信號通路，可調(diào)節(jié)炎性細胞因子在肌肉萎縮和惡病質(zhì)中的作用。通過檢測同一信號通路的多種生物標志物，使分解代謝生物標志物與瘦體重之間的關(guān)系更加明確。

3 小結(jié)

我們希望通過研究絕經(jīng)后女性肌肉減少癥與代謝生物標志物之間的關(guān)系，找到其關(guān)聯(lián)性應用于臨床實踐，從而可以對肌肉減少癥發(fā)生與發(fā)展起到預防或延緩作用，減少衰老所致肌肉減少癥引起的一系列疾病，減少由于炎癥等代謝生物標志物引起的慢性低度炎癥狀態(tài)所帶來的一系列老年合并癥，提高老年人的生活質(zhì)量，促進健康老齡化，最終達到降低老年人群死亡率的目的。