川崎病病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

周倩沁 吳軍華 邱海燕

川崎?。╧awasaki disease，KD）又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是以全身彌漫性血管炎為主要病理改變的自身免疫性疾病，以中小血管炎最為常見，好發(fā)于5歲以下嬰幼兒。KD典型的臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱時(shí)間≥5d、口唇及口腔黏膜改變、多形性皮疹、頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大、雙眼球結(jié)膜充血、肢端改變（急性期潮紅硬腫，恢復(fù)期脫皮）等[1]。在急性期，約25%未經(jīng)治療的兒童、5%接受大劑量免疫球蛋白靜脈注射（intravenous immunoglobulin，IVIG）的兒童可能發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害（coronary artery lesion，CAL），嚴(yán)重者可并發(fā)冠狀動(dòng)脈瘤（coronary artery aneurysm，CAA）[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，KD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為兒童獲得性心臟病的主要原因[3]。目前關(guān)于KD發(fā)病原因尚未明確，本文就KD的病因、發(fā)病機(jī)制及病理變化等新進(jìn)展作一綜述。

1 病因

KD是一種多因素引起的復(fù)雜疾病，其病因涉及感染因素、環(huán)境因素、免疫學(xué)因素、遺傳因素等。

1.1 感染因素 KD的臨床表現(xiàn)與感染性疾病相似，感染是其主要誘發(fā)原因之一。目前已有研究從KD患兒中分離出多種病原體，最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和非典型病原體[4]；與KD有關(guān)的病毒有腺病毒、EB病毒、副流感病毒及逆轉(zhuǎn)錄病毒等[5]。

在一項(xiàng)回顧性調(diào)查中，對(duì)86%的KD患兒進(jìn)行呼吸道病毒PCR檢測(cè)，結(jié)果顯示41.9%的患兒呈病毒陽性，最常見的病毒是鼻病毒/腸道病毒（28.1%），提示KD患兒存在呼吸道病毒感染史[6]。Rowley等[7]在KD晚期死亡患者的肺組織纖毛支氣管上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種病毒樣顆粒，通過免疫熒光法檢測(cè)其超微結(jié)構(gòu)，推測(cè)該病毒可能是一種通過呼吸道進(jìn)入的新型RNA病毒。此外，華盛頓州的一項(xiàng)研究表明，母親年齡較大、母親感染B族鏈球菌以及嬰幼兒早期因細(xì)菌性疾病住院等會(huì)增加兒童罹患KD的風(fēng)險(xiǎn)[8]；但該結(jié)果未被進(jìn)一步證實(shí)。上述研究均提示，KD的病因與感染因素有關(guān)，但病原體無明顯特異性，仍需更多大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。

1.2 環(huán)境因素 早期研究認(rèn)為，加濕器、地毯清洗劑的使用以及飲用水源等與KD發(fā)病有關(guān)[8]，提示環(huán)境因素與KD之間存在潛在關(guān)聯(lián)。國(guó)外學(xué)者提出，KD的發(fā)病與對(duì)流層風(fēng)模式有關(guān)，認(rèn)為特定的風(fēng)模式能使某種物質(zhì)被易感兒童吸入，從而觸發(fā)KD的免疫學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使易感兒童罹患KD[9]。有學(xué)者在圣地亞哥設(shè)點(diǎn)觀察對(duì)流層風(fēng)模式的季節(jié)變化，同時(shí)觀察KD發(fā)病率的實(shí)時(shí)變化，證實(shí)KD發(fā)病率與風(fēng)模式變化有關(guān)，當(dāng)拉尼娜現(xiàn)象消散或厄爾尼諾現(xiàn)象上升時(shí)，KD發(fā)病率明顯降低[10]。加拿大學(xué)者通過對(duì)當(dāng)?shù)卮髿馍镱w粒計(jì)數(shù)的季節(jié)性變化和風(fēng)模式進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)西風(fēng)會(huì)導(dǎo)致大氣中真菌顆粒增加，使得本地區(qū)KD發(fā)病率升高；同時(shí)表明KD的季節(jié)性變化與花粉數(shù)量有關(guān)，即大氣中存在何種花粉類型，都會(huì)暫時(shí)降低KD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。我國(guó)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在PM2.5高濃度和長(zhǎng)時(shí)間暴露下，KD患兒血管內(nèi)皮炎性損傷明顯加重，會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)合成增加、血管壁重塑、冠狀動(dòng)脈狹窄等，最終導(dǎo)致缺血性心肌病及心肌梗死[12]。

1.3 免疫學(xué)因素 免疫系統(tǒng)的高度活化是KD的特征性表現(xiàn)，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答以及細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)是血管炎發(fā)生的基礎(chǔ)。目前引起KD異常免疫活化的學(xué)說主要集中于細(xì)菌超抗原學(xué)說、普通抗原學(xué)說。細(xì)菌超抗原學(xué)說認(rèn)為，超抗原是一組有別于普通抗原、具有強(qiáng)大的T淋巴細(xì)胞激活能力的病毒或細(xì)菌產(chǎn)物，在與淋巴細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞結(jié)合后，使靶細(xì)胞產(chǎn)生非特異性、不對(duì)稱的免疫反應(yīng)；同時(shí)提出超抗原作用是KD發(fā)病過程的一個(gè)共同屬性。普通抗原學(xué)說認(rèn)為KD的感染，最可能途徑是感染源通過呼吸道或消化道黏膜進(jìn)入體內(nèi)；在KD急性期，CAA管壁上CD8+水平明顯高于CD4+水平，這說明KD也可能是由普通抗原引起的[13]。

此外，通過急性期KD患兒DNA微陣列的基因表達(dá)研究證實(shí)，在KD血樣中，嗜中性粒細(xì)胞和急性炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄物的相對(duì)豐度增加，NK細(xì)胞和CD81淋巴細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄物的相對(duì)豐度減少[14]。而KD炎癥后期階段涉及漿細(xì)胞（特別是產(chǎn)生IgA者）或巨噬細(xì)胞，是KD特有的模式。在KD發(fā)熱后的第1周，可在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；予IVIG治療后，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群的擴(kuò)增、體溫降至正常、臨床癥狀的改善、疾病的自限性以及低的復(fù)發(fā)率等進(jìn)一步證實(shí)KD發(fā)病與T細(xì)胞出現(xiàn)有關(guān)[15]。

1.4 遺傳學(xué)因素 近年來，KD發(fā)病與患者遺傳易感性的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。亞洲人群KD發(fā)病率明顯較高，美國(guó)華裔次之，白種人群KD發(fā)病率較低。在日本，KD有家族聚集特點(diǎn)，父母有KD病史，其子女患KD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高；KD患者的兄弟姐妹患病風(fēng)險(xiǎn)也較一般人群高10倍[16]。

隨著基因組廣泛關(guān)聯(lián)的研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了大量KD易感性潛在基因位點(diǎn)，包括ITPKC、BLK、BTNL2、TGF-β、FCGR2A、CASP3、HLA 和 CD40 等[17-18]。ITPKC是19q13染色體區(qū)域上最可能與KD易感性相關(guān)的候選基因，可增加KD的易感性、CAL以及IVIG耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。FCGR2A也被全基因組關(guān)聯(lián)研究確定為易感位點(diǎn)，F(xiàn)CGR2A低甲基化會(huì)導(dǎo)致對(duì)KD和IVIG抗性的易感性[20]。BLK編碼B淋巴細(xì)胞酪氨酸激酶，屬于Src家族酪氨酸激酶，主要存在于B淋巴細(xì)胞，并參與B淋巴細(xì)胞受體的信號(hào)傳導(dǎo)。KD急性期攜帶rs2736340 T等位基因的患者外周血BLK水平會(huì)降低，而BLK低表達(dá)可能改變B淋巴細(xì)胞功能并誘發(fā)KD。有研究對(duì)KD患兒與健康兒童BTNL2基因（rs1555115 G/G、rs2395158 A/G）多態(tài)性位點(diǎn)的基因型及等位基因頻率進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KD患兒BTNL2 rs1555115 G/G基因型頻率較健康兒童明顯升高，而KD合并CAL組患兒BTNL2 rs2395158G等位基因頻率明顯高于KD不合并CAL組，提示該基因位點(diǎn)是兒童KD的易感基因[21]；但仍需要擴(kuò)大樣本進(jìn)行深入研究明確。Peng等[22]發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶17（ADAM17）可以通過差異調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑來改變血管病變，從而影響KD患兒發(fā)生CAL的易感性。

2 發(fā)病機(jī)制

學(xué)者普遍認(rèn)為，KD發(fā)病可能是一個(gè)由病原菌侵入易感兒童體內(nèi)，激活多種免疫細(xì)胞，從而引發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)異?；罨脱装Y因子級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)的過程[23]。急性期的炎癥反應(yīng)是KD的主要特點(diǎn)，而全身性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室特征，局部血管炎癥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和重塑。

通過對(duì)KD發(fā)病機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子表達(dá)水平異常或細(xì)胞因子之間的平衡紊亂，特別是TNF-α、IL、IFN-γ等促炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)，在KD血管炎性損傷中具有重要作用。

最初，發(fā)生免疫活化的炎性細(xì)胞（特別是單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞的異常激活）、合成與分泌激活免疫細(xì)胞互相作用的各種炎性細(xì)胞因子和趨化因子、KD晚期的血小板等均會(huì)黏附到中小型彈性動(dòng)脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)表皮黏附分子（如ICAM-1、選擇蛋白等），使炎性細(xì)胞穿透血管壁，而表皮黏附分子的表達(dá)又會(huì)進(jìn)一步吸引細(xì)胞因子及炎性細(xì)胞并增加血管通透性，隨后破壞細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張、脆性增加以及后期平滑肌增殖，從而影響患兒動(dòng)脈血管壁的重構(gòu)過程[24]。

Takahashi等[25]建立KD小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示NF-κB可激活細(xì)胞因子，包括pro-IL-1β、IL-23、IL-12等，這些細(xì)胞因子又會(huì)刺激Th17細(xì)胞的分化，通過Th17細(xì)胞使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞被募集到炎癥部位，刺激各種促炎細(xì)胞因子及趨化因子產(chǎn)生，進(jìn)一步刺激內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的活化，而炎性細(xì)胞黏附于活化的內(nèi)皮并在血管壁內(nèi)遷移，導(dǎo)致血管炎進(jìn)一步發(fā)展。但是，上述發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 病理變化

盡管KD最易累及冠狀動(dòng)脈；但在急性期，幾乎所有器官和組織中都存在炎癥性病變，具體表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)（間質(zhì)性肺炎）、消化系統(tǒng)（麻痹性腸梗阻、膽囊炎、肝功能障礙、胰腺炎、腹瀉、嘔吐）、神經(jīng)系統(tǒng)（無菌性腦膜炎、癲癇發(fā)作）、心血管系統(tǒng)（心肌炎、心包炎）、泌尿系統(tǒng)（腎炎、腎病綜合征、腎小管功能受損）、造血系統(tǒng)（貧血、淋巴結(jié)炎）等[26-28]。近年來，通過對(duì)KD病死患兒組織病理學(xué)活檢等研究，提示CAL存在3個(gè)相關(guān)血管病變過程，即急性自限性壞死性動(dòng)脈炎（NA）、亞急性/慢性血管炎（SA/C）、管腔成纖維細(xì)胞增殖（LMP）。

3.1 NA NA是一個(gè)自我限制的過程。KD的冠狀動(dòng)脈炎開始于血管外膜和內(nèi)膜，會(huì)出現(xiàn)少量巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，此時(shí)中膜內(nèi)沒有炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。在疾病的第10天，隨著內(nèi)部彈性膜的斷裂和巨噬細(xì)胞的破壞，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞從內(nèi)膜向外膜滲入，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈各層的炎癥，并在動(dòng)脈周圍逐漸蔓延，使動(dòng)脈彈性內(nèi)膜、平滑肌細(xì)胞和動(dòng)脈的其他結(jié)構(gòu)成分受到損害，冠狀動(dòng)脈開始擴(kuò)張。當(dāng)動(dòng)脈損傷嚴(yán)重時(shí)，動(dòng)脈瘤可能在疾病的第12天左右形成。此外，動(dòng)脈炎在疾病第6天開始，并在接下來的幾天內(nèi)發(fā)展為全身炎癥性改變。因此，有學(xué)者建議KD的治療應(yīng)在疾病的第10天完成[29]。此外，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）在血管內(nèi)部和外部彈性肌層起破壞作用，有助于CAA形成。因此，有研究提出使用NE抑制劑來替代IVIG，但目前尚無相關(guān)隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[30]。

3.2 SA/C SA/C可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，與第3個(gè)過程LMP密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的非同步浸潤(rùn)。此外，CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞被證實(shí)存在于血管中，這表明抗T細(xì)胞療法，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素和他克莫司，可能是有效的[31]。

3.3 LMP LMP是平滑肌細(xì)胞衍生成肌纖維細(xì)胞的過程，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，是KD動(dòng)脈炎的關(guān)鍵組成部分。在冠狀動(dòng)脈異常的KD患者中可引起進(jìn)行性動(dòng)脈狹窄和內(nèi)膜增生，并因此導(dǎo)致心肌缺血[32]。國(guó)外學(xué)者利用光學(xué)相干斷層掃描儀探查發(fā)生KD數(shù)年后的CAL患兒冠狀動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最常見的血管壁變化是內(nèi)膜增生，其次是纖維化、巨噬細(xì)胞積聚和鈣化，且這些結(jié)構(gòu)性變化不僅見于動(dòng)脈瘤部位，而且出現(xiàn)在血管造影正常的冠狀動(dòng)脈段，提示KD的CAL是一個(gè)長(zhǎng)期的變化過程[33]。

4 小結(jié)

KD是累及多系統(tǒng)、多臟器的血管炎癥性疾病，如得不到及時(shí)治療，可引起心血管并發(fā)癥，當(dāng)并發(fā)CAL時(shí)，患兒致殘率和病死率明顯增高。盡管經(jīng)過了40年的研究，但KD的病因仍然未闡明；而進(jìn)一步明確其病因、發(fā)病機(jī)制及病理變化，有助于KD疫苗的開發(fā)，為KD及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供更多的新思路，例如產(chǎn)前診斷及基因治療等，有助于對(duì)患兒進(jìn)行科學(xué)、合理的個(gè)體化用藥，減少KD并發(fā)CAL的情況。