DNA測(cè)序預(yù)測(cè)一線抗結(jié)核藥物敏感性

背景世界衛(wèi)生組織建議對(duì)所有結(jié)核病患者進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌的藥物敏感性試驗(yàn)，以指導(dǎo)治療方案和提高療效。DNA測(cè)序能否準(zhǔn)確預(yù)測(cè)一線抗結(jié)核藥物的敏感性尚不明確。

方法本研究獲得了6大洲16個(gè)國家的菌株對(duì)一線抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的耐藥或敏感的全基因組序列和相關(guān)表型。對(duì)于每一株菌株，通過9個(gè)基因測(cè)定與藥物耐藥性和敏感性相關(guān)的突變，除非存在未知關(guān)聯(lián)的突變，否則同時(shí)預(yù)測(cè)個(gè)體表型。為了確定全基因組測(cè)序?qū)σ痪€藥物治療的指導(dǎo)作用，研究預(yù)測(cè)了完整的敏感譜。如果菌株的基因譜預(yù)測(cè)對(duì)異煙肼和其他藥物敏感，或者含有影響其他藥物敏感性的未知關(guān)聯(lián)的基因突變，則預(yù)測(cè)這些基因譜對(duì)所有4種藥物均敏感(即全敏感)。研究模擬了陰性預(yù)測(cè)值隨耐藥率變化的方式。

結(jié)果共分析了10 209株菌株。預(yù)測(cè)利福平的表型所占比率最大(10 130株中的9660株，占95.4%)，預(yù)測(cè)乙胺丁醇的表型所占的比率最小(9794株中的8794株，占89.8%)。對(duì)異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺耐藥性預(yù)測(cè)的敏感度分別為97.1%、97.5%、94.6%和91.3%，特異度分別為99.0%、98.8%、93.6%和96.8%。在7516株具有完全表型的藥物敏感譜的菌株中，5865株(78.0%)具有完全的基因型預(yù)測(cè)，其中5250株(89.5%)預(yù)測(cè)正確。在被預(yù)測(cè)為全敏感的4037個(gè)表型譜中，3952株(97.9%)被正確預(yù)測(cè)。

結(jié)論結(jié)核分枝桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥物敏感性的基因型預(yù)測(cè)與這些藥物的表型敏感性相關(guān)。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床中心

上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

張少俊 編譯 姚嵐 審校