慢性疾病對精液參數(shù)的影響研究進展

劉欽文 姜 睿（審校）

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院泌尿外科（四川瀘州 646000）

男性不育癥是一種復雜的臨床綜合征， 近年來發(fā)病率逐年上升。世界衛(wèi)生組織（WHO）第5 版“精液分析手冊”定義異常精液參數(shù)（即低生育力值：精液量＜1.5mL，精子濃度＜15×106mL，精子活力＜40%，精子正常形態(tài)＜4%）是評估男性生育和生殖健康的主要依據(jù)[1]。已知精索靜脈曲張、 隱睪等男性生殖系統(tǒng)疾病影響精子質(zhì)量， 但其他慢性疾病對精液參數(shù)的影響目前并不清楚， 研究發(fā)現(xiàn)許多慢性疾病影響精液參數(shù)，44%精液異常的男性至少合并一種慢性疾病[2]， 如遺傳性疾?。ㄈ旧w畸變或基因突變）影響精子生成[3]，乙肝患者精液中HBV 會損害精子參數(shù)和破壞DNA 完整性， 導致精液異常引起男性不育[4]。 另一方面，精液異常是發(fā)現(xiàn)慢性疾病的重要線索， 精液異常的不育男性患高級別前列腺癌的發(fā)病率較正常人高2.6 倍[5]，精液參數(shù)受損的男性死亡率較參數(shù)正常的男性顯著升高， 表明精液質(zhì)量可間接反映男性整體健康狀況[6]。 因此，了解慢性疾病與精液參數(shù)變化的關系， 對于提高不育的診療效果和早期診治慢性疾病有重要價值。

一、高血壓

高血壓是常見的慢性疾病之一，高血壓與精液質(zhì)量受損有關。高血壓男性精液中具有較高水平與精子形態(tài)異常相關的異二聚體糖蛋白凝聚素（clusterin），該凝聚素是精液質(zhì)量和生育能力的潛在標志物蛋白之一[7]。 與正常血壓的男性相比， 高血壓男性精液中凝聚素免疫標記和精子DNA 損傷水平更高，導致精子運動性和活力降低[8]。 同時，不同類型抗高血壓藥對精液參數(shù)有不同的影響， 使用不同類型的抗高血壓藥物治療的高血壓患者與未服用藥物的高血壓男性相比，使用β受體阻滯劑的男性精液量、精子濃度和運動能力均下降，使用鈣通道阻滯劑的男性精子濃度較低， 使用血管緊張素受體拮抗劑的男性精液量明顯增加， 精子濃度降低，服用血管緊張素轉換酶抑制劑的男性精液量顯著減少，精子活動度下降，服用利尿劑的男性精液量顯著減少[9]。并非所有抗高血壓藥對精液質(zhì)量均有負面影響， 低劑量賴諾普利治療特發(fā)性少精子癥患者使其精子活動性提高和異常形態(tài)減少[10]。高血壓可能通過影響內(nèi)分泌軸間接影響精子質(zhì)量， 睪酮是維持正常人體代謝和性功能的重要激素，在110 名新診斷高血壓男性的病例對照研究中，與正常血壓組相比，實驗組總睪酮水平降低10%[11]。目前大多數(shù)研究人群來源于用于評估不育癥的男性組成，因此高血壓與精液參數(shù)的因果關聯(lián)需要進一步研究。

二、糖尿病

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的一組以血糖升高為特征的全身代謝性疾病， 主要分為1 型和2 型兩種主要形式，1 型糖尿病指胰島β 細胞被破壞導致胰島素缺乏；2 型糖尿病指以胰島素抵抗為主或胰島素分泌不足為主引起的三大代謝物質(zhì)紊亂。 與健康男性相比，1 型和2 型糖尿病患者精液中精液量、正常形態(tài)精子百分率、精子活力等參數(shù)顯著降低，精液液化時間延長，卵泡刺激素（FSH）和平均精子DNA 碎片指數(shù)升高，睪酮水平無顯著差異，表明糖尿病影響精液參數(shù)從而導致男性生育力的下降[12]。原因有：（1） 飲食誘導的糖尿病前期和糖尿病通過抑制PGC-1α/Sirt3 軸調(diào)節(jié)睪丸能量代謝，高血糖和糖酵解異常使睪丸局部生精血管微循環(huán)障礙和代謝產(chǎn)物如糖基化終產(chǎn)物（AGE）堆積，導致睪丸間質(zhì)細胞被破壞和氧化應激增加損害精子發(fā)生[13]；（2）糖代謝紊亂抑制了與糖酵解相關的轉運蛋白酶如葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）和乳酸脫氫酶（LDH），造成睪丸中乳酸和肌酸含量降低， 而乳酸和肌酸對于生殖細胞的發(fā)育至關重要[14]；（3） 胰島素抵抗破壞下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸，導致類固醇激素水平的不平衡從而抑制睪酮的產(chǎn)生，睪酮能促進生精細胞的發(fā)生和發(fā)育，抑制其凋亡，故低睪酮水平抑制精子發(fā)生[15]。 然而也有許多研究報道糖尿病對血清睪酮沒有影響，顯示出相互矛盾的結果[16]。 糖尿病患者經(jīng)長期接受西地那非治療后，發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)病變的男性糖尿病患者精液中精子總數(shù)顯著降低，精子活力和精液量分別上升40%和48%，而無神經(jīng)病變的男性糖尿病患者精液參數(shù)無顯著改變， 提示西地那非能改善男性糖尿病神經(jīng)病變患者的睪丸功能和精液參數(shù)[17]。不育男性患糖尿病風險較正常生育男性增加30%，并隨著男性因素不育的嚴重程度而增加[18]。 需要進一步研究糖尿病對精液參數(shù)影響的分子機制。

三、慢性前列腺炎

男性生殖道感染可能誘發(fā)不育癥，15%～20%的不育受試者受到精液感染的影響[19]。 慢性前列腺炎（chronic prostatitis,CP） 是一種常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)疾病， 根據(jù)NIH 分類為急性細菌性前列腺炎（acute bacteria prostatitis，ABP）、慢性細菌性前列腺炎（chronic bacterial prostatitis,CBP）、慢性非細菌性/慢性骨盆疼痛綜合征 （CAP/CPPS） 和無癥狀性前列腺炎。 其中CAP/CPPS 約占90%。 前列腺液是前列腺的分泌物，是精液的重要組成成分，對促進受精卵形成、激發(fā)精子活力、 促進精液液化和提高精子存活率等方面起重要作用，因此前列腺疾病與精液質(zhì)量密切相關。 抗精子抗體（anti-sperm antibodies,ASAs）是由于精子的自身抗原性和同種抗原性產(chǎn)生，在正常男性中，因血睪屏障和泌尿生殖道的完整性，ASA 陽性率較低，當泌尿生殖道的完整性受感染或其他疾病引起的炎癥受損時， 免疫系統(tǒng)可能產(chǎn)生ASAs。 因此慢性前列腺炎中泌尿生殖道的完整性受到損害時可致ASAs 升高[20]，ASAs 影響精子參數(shù)的機制有：（1）ASAs 可以降低精子濃度和活力并且延長精液液化時間；（2）ASAs 產(chǎn)生針對精子的表面抗原， 干擾精子活力并且抑制獲能和頂體反應；（3）ASAs具有間接介導影響精子功能和破壞精子-宮頸黏液相互作用的細胞因子釋放的作用， 從而誘導精子細胞毒性、增加精子吞噬作用和抑制胚胎植入。 慢性前列腺炎患者的ASAs 陽性率顯著高于對照組，提示慢性前列腺炎對男性生殖功能的負面影響可能是ASAs 對精液的毒性作用[21]。 此外，慢性前列腺炎患者人群中的精子濃度、活力和正常形態(tài)精子的百分比較正常人顯著降低，其機制包括精漿中過量的ROS 引起異常脂質(zhì)過氧化造成精子質(zhì)膜和DNA 損傷，加速細胞凋亡；炎性細胞因子中TNF-α 損害精子線粒體功能， 增加產(chǎn)生NO 誘導細胞凋亡[22]。盡管在慢性前列腺炎癥患者中觀察到精液參數(shù)改變， 但由于前列腺炎的研究僅在有癥狀的男性中進行，其癥狀也可能由異常的盆底肌肉組織引起，而不是由前列腺的疾病引起，因此，目前慢性前列腺炎對精液參數(shù)的影響仍有爭議， 可能與其定義分類不一致有關，因此需要更深入的研究。

四、慢性病毒性疾病

慢性病毒性疾病包括人類免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）等。 HIV 陽性患者精子活力、總數(shù)和活率較正常男性顯著降低，精子畸形率增加，HIV 的特征性標記物CD4+ 細胞與精子活率和活力有關， 免疫狀況和抗逆轉錄病毒治療藥物可能會導致性腺功能減退和精子活力降低[23]。長期暴露于抗逆轉錄病毒治療可誘導活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生增加，導致線粒體跨膜電位改變從而釋放凋亡誘導因子，促凋亡因子誘導細胞色素c 釋放和凋亡小體形成可導致精子DNA 損傷和干擾線粒體能量代謝[24]。 然而，通過分析HIV 感染男性的精液特征，發(fā)現(xiàn)HIV 患者精液參數(shù)與未感染的男性無顯著差異， 認為長期低CD4+細胞水平和HIV 疾病的發(fā)展不會對精子質(zhì)量產(chǎn)生負面影響[25]。 因此，目前HIV 對精液參數(shù)的影響仍存在爭議。 評估上述病毒感染對精液參數(shù)的影響， 發(fā)現(xiàn)HBV和HCV 感染的男性精子質(zhì)量明顯受損， 尤其是HBV血清陽性患者的精子濃度、活力、運動性和形態(tài)最易受影響[26]，主要機制包括：（1）HCV 可能通過核心蛋白的表達刺激活性氧的產(chǎn)生， 導致線粒體損傷和破壞精子細胞的基因完整性，從而損害精子發(fā)生[27]；（2）HBV 感染對精子染色體有致突變作用，將病毒DNA 整合到特異性和非特異性的精子染色體中進一步增加精子染色體的不穩(wěn)定性。 這意味著HBV 感染可通過改變遺傳成分和誘發(fā)染色體畸變產(chǎn)生遺傳效應[28]；HBs 暴露誘導精子細胞中的氧化應激失衡，如磷脂酰絲氨酸外化、半胱天冬酶活化和DNA 片段化，導致精子細胞凋亡增加和精子質(zhì)膜完整性喪失[29]。

六、睪丸腫瘤

精液異常的不育男性患睪丸癌的發(fā)病率較正常人高20 倍[30]。 錯誤的DNA 修飾可能是不育和睪丸腫瘤相關聯(lián)的基礎， 表明精液異常可作為提示睪丸腫瘤的重要線索。 患睪丸精原細胞瘤的男性與正常生育男性精液相比，精子活力、總運動計數(shù)、濃度和精子總數(shù)降低， 精液質(zhì)量降低與精子蛋白表達的改變有關[31]。miR-371-3 簇可用作睪丸腫瘤的標記物，在睪丸生殖細胞腫瘤患者精漿中發(fā)現(xiàn)miR-371 和miR-372 下調(diào)，而miR-142 水平升高可用作潛在發(fā)病的標記物。下調(diào)的原因可能存在有利于小分子從腫瘤細胞擴散到血液循環(huán)中濃度梯度，或者這些miRNA 因周圍環(huán)境受到異常刺激后由腫瘤血管的內(nèi)皮細胞表達[32]。 需進一步研究miRNA 的來源及其釋放的機制。

七、其他疾病

接受甲氨蝶呤治療的炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD） 患者的精液參數(shù)基本不受影響，但通過氧化應激導致了精子中DNA 的完整性損傷，提示甲氨蝶呤對精子遺傳完整性有負面影響[33]。慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD） 指各種原因引起超過3個月的慢性腎臟結構和功能異常， 血液透析和腎移植是治療終末期腎臟病的方式， 終末期腎臟病患者的平均睪酮水平、射精量、總精子數(shù)、精子濃度、精子活力以及正常形態(tài)精子均顯著降低， 睪酮與總精子活力和正常形態(tài)精子率呈正相關，血液透析可改善精子質(zhì)量[34]。

八、總結

多種慢性疾病可影響男性精液參數(shù)， 主要影響精子活力、數(shù)量、形態(tài)及DNA 完整性，原因包括氧化應激、內(nèi)分泌紊亂、自身免疫性及遺傳多態(tài)性等。 因此，應重視人群中精液參數(shù)的檢測， 對男性不育的防治和慢性疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療十分重要。