三陰性乳腺癌分子靶向治療研究進(jìn)展

吳雨潔，劉 敏，高靜東

(南京中醫(yī)藥大學(xué)蘇州附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 蘇州 215001)

乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，具有多個(gè)亞型，三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)便是其中之一，具體是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)的表達(dá)均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌病理類型的15%～20%[1],具有預(yù)后差、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)以及高度侵襲性的臨床特點(diǎn)。TNBC的病理特點(diǎn)使得TNBC患者不能從內(nèi)分泌治療及抗HER-2靶向治療中獲益，目前臨床上仍是采用以化療為主的治療手段，但化療帶來(lái)的諸多弊端使得臨床工作者們開始尋求新的治療手段。近年來(lái)分子靶向療法在TNBC的臨床試驗(yàn)中取得了較好的效果，靶向治療也成為當(dāng)前TNBC的研究熱點(diǎn)之一。

1 三陰性乳腺癌的分子分型

TNBC分子分型的確立是多年來(lái)眾多研究者們不斷努力研究并優(yōu)化的過(guò)程，2011年，Lehmann等[2]通過(guò)對(duì)21組共587例TNBC患者的基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析后，根據(jù)各個(gè)基因表達(dá)譜的特點(diǎn)將TNBC分為6種亞型，即：基底細(xì)胞樣1型(basal-like 1,BL1)、基底細(xì)胞樣2型(basal-like 2,BL2)、間充質(zhì)亞型(mesenchymal，M)、間充質(zhì)干細(xì)胞樣亞型(mesenchymal stem-like，MSL)、免疫調(diào)節(jié)亞型(immunomodulatory，IM)和管腔/雄激素受體亞型(luminal/androgen receptor，LAR)，之后在2013年Masuda[3]等學(xué)者通過(guò)研究證實(shí)了上述六亞型分類的意義并補(bǔ)充增加了一個(gè)新的亞型，即不穩(wěn)定亞型(UNS)，同時(shí)指出因BL2和LAR亞型的低pCR表達(dá)，臨床上應(yīng)注意區(qū)分并需采用特殊的治療方法。2014年，Burstein等[4]通過(guò)對(duì)198例TNBC患者的基因組進(jìn)行分析將TNBC分為腔型/雄激素受體型(Luminal-AR，LAR)、間質(zhì)型(mesenchymal，MES)、基底樣免疫抑制性(basal-like immune-suppressed，BLIS)、基底樣免疫激活型(basal- like immune activated，BLIA)4 個(gè)亞型。除此之外，還有學(xué)者如Jézéquel 等[5]將TNBC 分為管腔雄激素受體亞型(C1) 、低免疫應(yīng)答和高M(jìn)2 樣巨噬細(xì)胞的基底樣亞型(C2) 、高免疫反應(yīng)和低M2樣巨噬細(xì)胞的基底富含亞型(C3)，并且指出這三種亞型在年齡和預(yù)后上都有各自的特點(diǎn)。

2 三陰性乳腺癌治療的相關(guān)分子靶點(diǎn)及藥物

隨著對(duì)TNBC研究的深入，許多新的分子治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，與此同時(shí)，相應(yīng)的靶向治療藥物也被研發(fā)出來(lái)，但這些分子靶向療法的具體效果仍有待大量臨床試驗(yàn)評(píng)估，TNBC患者或許能夠從這些新的靶向治療方法中獲益。

2.1 雄激素受體(androgen receptor，AR)

雄激素受體是一種與雄激素結(jié)合共同調(diào)節(jié)生物進(jìn)程的胞內(nèi)受體，在ER陽(yáng)性的乳腺癌中，AR可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，因而被認(rèn)為是一種良性生物標(biāo)記，但是AR在TNBC患者體內(nèi)的表達(dá)意義仍有待探究[6]。此外，Ricciardi等[7]還發(fā)現(xiàn)AR、鈣黏附蛋白E和Ki-67的表達(dá)水平與TNBC患者的預(yù)后呈負(fù)性相關(guān)。

LAR是TNBC的特殊亞型，約占TNBC的13%～37%，相對(duì)于其他亞型，該亞型高表達(dá)AR mRNA及其下游靶標(biāo)和共激活因子，這些現(xiàn)象表明AR可能成為TNBC的一個(gè)治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)早期的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在應(yīng)用AR拮抗劑比卡魯胺后，ER、PR受體陰性，AR受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床獲益率為19%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為12周，效果顯著優(yōu)于對(duì)照組[8]。此外，對(duì)于新一代抗雄激素受體藥物恩雜魯胺，研究發(fā)現(xiàn)該藥在體外實(shí)驗(yàn)中能明顯抑制LAR細(xì)胞株的增殖，在另一項(xiàng)臨床研究中，TNBC患者的獲益率也達(dá)到了35%[9-10]。

2.2聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase，PARP)

PARP是DNA損傷應(yīng)答機(jī)制中的關(guān)鍵蛋白之一，存在PARP1和PARP2等亞型。PARP1能識(shí)別DNA單鏈損傷(single-strand breaks，SSB)，并與損傷位點(diǎn)結(jié)合同時(shí)激活其催化功能，合成多聚二磷酸核糖鏈參與SSB的修復(fù)；乳腺癌基因1(breast cancer 1，BRCA1)和BRCA2均是DNA雙鏈損傷(double-strand breaks，DSB)同源重組修復(fù)(homologous recombination repair，HRR)的關(guān)鍵蛋白，正常細(xì)胞的基因穩(wěn)定性由這兩種修復(fù)方式共同作用來(lái)維持。對(duì)于BRCA1/2突變的腫瘤患者，腫瘤細(xì)胞的HRR功能缺失，DSB修復(fù)功能受限，再給予PARP抑制劑后使得SSB修復(fù)功能也受限，DSB的大量累積最終引起腫瘤細(xì)胞死亡，這就是所謂的“合成致死現(xiàn)象”[11]。而在BRCA突變的乳腺癌患者中，大多數(shù)為TNBC患者，早期的臨床前研究結(jié)果顯示，TNBC細(xì)胞比其他非TNBC細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑更為敏感[12]，這也為PARP抑制劑治療TNBC提供了理論基礎(chǔ)。

目前有多種PARP抑制劑應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，包括Olaparib、Veliparib和Talazoparib等。在Tutt等[13]學(xué)者的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)54例BRCA突變的晚期乳腺癌(超過(guò)50%為TNBC患者)給予Olaparib(400mg口服，BID)后，總緩解率達(dá)到41%，PFS達(dá)到5.7個(gè)月。此外，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明PARP抑制劑與其他化療藥聯(lián)用也能取得較好效果，但存在一定的副作用[14]。

2.3表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)

EGFR是一種細(xì)胞膜蛋白，高表達(dá)于多種乳腺癌亞型，在TNBC中表達(dá)率超過(guò)50%，并與臨床預(yù)后呈顯著負(fù)相關(guān)，使其成為TNBC的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。目前臨床上EGFR抑制劑主要分兩種類型，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體，前者的代表藥物主要是吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)，后者的代表藥物主要是西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF 及EMD7200。目前已有許多臨床試驗(yàn)提示使用EFGR抑制劑單藥治療TNBC的療效欠佳，在一項(xiàng)比較西妥昔單抗和西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療晚期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，單獨(dú)應(yīng)用西妥昔單抗的反應(yīng)率僅為6%，原因可能和耐藥性有關(guān)；而在另一項(xiàng)針對(duì)TNBC的Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，173例TNBC患者被隨機(jī)分為西妥昔單抗組和西妥昔單抗聯(lián)合順鉑組，兩組的總有效率分別為10%和20%[15]，此外，也有研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合PARP抑制劑對(duì)乳腺癌腫瘤細(xì)胞也有較好的抑制效果[16]。由此可以得知，EFGR抑制劑的單用療效欠佳，而與其他化療或分子靶向治療藥物聯(lián)用可作為今后臨床治療TNBC的備選方案之一。

2.4血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)

TNBC具有易轉(zhuǎn)移和易侵襲的特性，新生血管形成貫穿其發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的各階段，相對(duì)于其他乳腺癌亞型，TNBC高表達(dá)VEGF，這也是VEGF靶向療法的理論基礎(chǔ)[17]。貝伐單抗是VEGF的特異性抑制劑，通過(guò)抑制VEGF-A及其亞型與受體VEGFR1、VEGFR2結(jié)合，從而阻止TNBC腫瘤新血管生成進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。而對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的TNBC患者，三項(xiàng)獨(dú)立的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(E2100、AVADO和RIBBON-1)結(jié)果都證實(shí)，在聯(lián)合一線化療后，貝伐單抗可以顯著地提高緩解率同時(shí)明顯延長(zhǎng)患者的PFS，但對(duì)總生存率無(wú)影響。RIBBON-2試驗(yàn)[18]是一項(xiàng)探討傳統(tǒng)化療聯(lián)合貝伐單抗二線治療轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅲ期臨床研究，其結(jié)果也顯示聯(lián)合貝伐單抗組在總有效率和PFS方面均優(yōu)于單純化療組，而BEATRICE研究顯示，貝伐單抗作為輔助治療時(shí)，TNBC患者不能從治療中獲得生存收益，由此可見，貝伐單抗雖然未能明顯改善TNBC患者的總生存率，但其聯(lián)合化療時(shí)的療效可以得到肯定，而作為輔助治療時(shí)的效果，仍有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

此外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR也可作為TNBC分子靶向治療的另一潛在靶點(diǎn)，但目前還沒(méi)有臨床研究證實(shí)TNBC患者可從VEGFR靶向治療中獲益，VEGFR的抑制劑中僅有舒尼替尼的療效在臨床上得到一定程度的肯定，其他抑制劑的臨床試驗(yàn)均存在明顯弊端，因此有關(guān)這一分子靶點(diǎn)的確切作用仍需進(jìn)一步的探究。

2.5 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphoinositide 3-kinase/AKT/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)是一條廣泛存在于細(xì)胞中并參與多個(gè)細(xì)胞進(jìn)程的信號(hào)傳導(dǎo)通路，且與其他許多信號(hào)通路密切相關(guān)。該通路過(guò)度激活后可促進(jìn)細(xì)胞過(guò)度增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促使細(xì)胞分化異常等，從而介導(dǎo)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移[19]，約有60%的TNBC患者被觀察到存在PI3K通路的過(guò)度激活。其原因以PI3K基因的突變最常見，其次是PTEN的表達(dá)減少或缺失，因?yàn)镻TEN是PI3K的上游抑癌基因，其缺失會(huì)通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)PI3K引起通路過(guò)度激活。

PI3K是該通路上的關(guān)鍵蛋白之一，有研究表明應(yīng)用PI3K抑制劑后TNBC患者對(duì)PARP抑制劑表現(xiàn)出更強(qiáng)的敏感性。此外，體內(nèi)體外研究也表明mTOR抑制劑在TNBC治療中發(fā)揮出較好的作用，值得一提的是，有研究認(rèn)為臨床上常用于降血脂的他汀類藥物也可作為一種特殊的mTOR抑制劑被應(yīng)用于TNBC的臨床治療中[20]?？傊S多研究都證實(shí)PI3K/AKT/mTOR通路在TNBC的靶向治療中具有重要作用，但因其抑制劑種類較多，選擇出最優(yōu)的治療方案仍需大量的臨床試驗(yàn)。

2.6組蛋白去乙?；?histonedeacetylase，HDAC)

HDAC是與染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控作用相關(guān)的一類蛋白酶，具有眾多亞型。近年來(lái)有研究表明異常高表達(dá)的HDAC可通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)、干預(yù)細(xì)胞信號(hào)通路、促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞干性維持和參與腫瘤免疫逃逸等途徑促使TNBC的病情發(fā)展，同時(shí)一些臨床研究結(jié)果也證實(shí)，相對(duì)于其他類型乳腺癌，HDAC在TNBC患者體內(nèi)特異性高表達(dá)，這些都為HDAC成為TNBC治療靶點(diǎn)提供可能。目前已有多項(xiàng)關(guān)于HDAC抑制劑的臨床和基礎(chǔ)研究正在進(jìn)行之中，LBH589是一種廣譜的HDAC抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，LBH589與鹽霉素聯(lián)用后可協(xié)同抑制TNBC細(xì)胞的增殖，此外，其他HDAC抑制劑如SAHA和TMP195在基礎(chǔ)研究中也表現(xiàn)出明顯的抑制TNBC細(xì)胞增殖效應(yīng)。但HDAC亞型眾多，目前對(duì)其抑制劑的研究仍處于上升階段，因此研發(fā)出特異性HDAC抑制劑，為臨床提供更加有效的TNBC靶向治療藥物，還需要進(jìn)一步的研究。

3 小結(jié)與展望

TNBC是一種高度異質(zhì)性乳腺癌，可分為多個(gè)亞型，具有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移快，預(yù)后差等臨床特點(diǎn)，由于TNBC對(duì)內(nèi)分泌和抗HER-2治療均不敏感，臨床上又缺乏有效的治療手段，所以亟需新且有效的治療方案。近年來(lái)隨著對(duì)TNBC分子靶點(diǎn)研究的不斷深入，AR、PARP、EGFR、VEGF、PI3K/AKT/mTOR、HDAC等靶點(diǎn)的有效性已經(jīng)被證實(shí)，這些靶點(diǎn)的抑制劑也在相關(guān)的臨床試驗(yàn)中發(fā)揮出顯著的效果，這使得TNBC的分子靶向治療前景愈加明朗，另外，一些其他分子靶點(diǎn)如MET和Src的相關(guān)研究也在進(jìn)行之中，未來(lái)或許能為TNBC的分子靶向治療提供更多選擇。綜上所述，TNBC靶向治療在臨床上已初見成效，所以深入研究TNBC的有效分子靶點(diǎn)及其相關(guān)藥物具有十分重要的意義，分子靶向治療也有望給TNBC患者帶來(lái)更多裨益。