年輕宮頸癌放療中保留卵巢功能的研究進展

程曉龍 劉吉平

（浙江省腫瘤醫(yī)院放射物理室 浙江 杭州 310022）

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的第三大腫瘤，78%的病例發(fā)生于發(fā)展中國家，我國每年新發(fā)病例占全世界新增發(fā)病例的28.8%。年輕婦女宮頸癌的發(fā)生率有逐年增加的趨勢，患者治療后將有較長的生存期。放療為宮頸癌的主要治療手段之一，卵巢為放療極度敏感器官，較低劑量即可引起卵巢功能不可逆性衰竭從而導(dǎo)致提早進入絕經(jīng)期，引起一系列代謝、精神異常等并發(fā)癥，生存質(zhì)量嚴重下降。年輕宮頸癌患者放療中如何保留卵巢功能已成為近年研究的熱點。

1.年輕宮頸癌放療中保留卵巢功能的必要性及可行性

我國婦女目前平均絕經(jīng)年齡為49.9歲，對于小于40歲的年輕宮頸癌患者在根治術(shù)時保留卵巢，有可能讓其維持較長時間的卵巢內(nèi)分泌功能。Mc Call[1]追蹤9年宮頸癌行保留卵巢患者，發(fā)現(xiàn)這些患者的骨質(zhì)疏松、冠心病等發(fā)病率明顯低于切除患者。宮頸癌并非激素依賴性腫瘤，研究表明[2]，在治療宮頸癌且輔助盆腔及后裝放療時，保護卵巢功能不僅能避免治療后出現(xiàn)更年期癥狀及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及基礎(chǔ)代謝的變化所致的不適癥狀，還可避免因E1/E2比例失調(diào)帶來宮頸癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險。研究表明早期宮頸癌轉(zhuǎn)移到卵巢的概率非常低，特別是宮頸鱗癌，腺癌概率稍高，因此在宮頸鱗癌根治術(shù)中保留卵巢功能是安全可行的[3]。

2.卵巢功能的臨床檢測方法

國內(nèi)外對于卵巢功能的監(jiān)測方法基本一致：放射免疫法，陰道側(cè)壁細胞刮片法，B超影像學(xué)法和臨床癥狀法。實際應(yīng)用最廣泛方法如下：先用圍絕經(jīng)期綜合征量表了解患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀情況，再通過放射免疫法測定血清促卵泡生成素(FSH)，雌二醇(E2)，黃體生成素(LH)水平?；颊邲]有出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀，血中FSH＜10mIU/mL為卵巢功能正常；出現(xiàn)圍絕經(jīng)癥狀，血中FSH值＞10mIU/mL為功能下降。FSH＞40mIU/mL、E2＜20pg/mL為功能喪失。

3.卵巢功能與接受劑量的關(guān)系

卵巢對射線非常敏感，在體外實驗中，電離輻射可以直接導(dǎo)致卵泡細胞DNA損傷，一次照射2Gy可以損傷約50%的卵泡細胞[4]。Husseinzadeh N等[5]發(fā)現(xiàn)卵巢接受一次4Gy的照射或10天分次照射15Gy將會導(dǎo)致卵巢功能衰竭。Wallace WH等[6]的研究發(fā)現(xiàn)單次劑量超過8Gy，或分割劑量超過15Gy可造成卵巢功能永久性喪失，劑量＜1.5Gy對卵巢功能影響較小。卵巢接受1.5Gy～8Gy的劑量，其功能的保留則取決于患者年齡。Wallace WH后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)卵巢移位后接受＜5Gy的照射劑量后約64%的病人卵巢功能可以保留[6]。Chemaitilly W等[7]有研究兒童接受10Gy～20Gy，成人接受4Gy～6Gy會導(dǎo)致卵巢功能永久性喪失。

放療導(dǎo)致卵巢功能損傷程度及持續(xù)時間不僅與放療劑量和方式有關(guān)，還依賴于患者年齡。40歲以下的婦女對放射線敏感性相對較低，約20Gy劑量可導(dǎo)致卵巢功能永久喪失，而超過40歲的婦女6Gy的射線即可導(dǎo)致卵巢功能衰竭[6]，建議小于40歲的年輕婦女考慮放療時卵巢功能的保護。Wallace等[6]通過對放療后卵巢衰竭病例的研究，利用Faddy-Gosden模型預(yù)測不同年齡患者的有效致死劑量(ESD)，ESD隨著年齡的增長而降低。ESD出生時為20.3Gy，10歲時為18.4Gy，20歲時為16.5Gy，30歲時為14.3Gy，但并未被臨床研究所證實。

4.保留卵巢功能的放療計劃設(shè)計

宮頸癌根治術(shù)中行卵巢移位術(shù)，將卵巢移出盆腔放療野從而減少卵巢組織的放療劑量，是放療保護卵巢功能的必要手段。目前卵巢移位術(shù)及卵巢固定術(shù)的方式方法較多，且成功率在70%～80%之間，為后續(xù)放療創(chuàng)造了條件。

目前國內(nèi)對于卵巢放療劑量的限值尚未統(tǒng)一，浙江省腫瘤醫(yī)院采取的是最高量小于5Gy、平均量3.5Gy，同時滿足＞90%靶區(qū)體積接受處方劑量。為實現(xiàn)該臨床目標(biāo)，物理師采用的放療計劃方法有三種：三維適形放療(3DCRT)、適形調(diào)強放療(IMRT)和螺旋斷層放療(Tomo Therapy)。3DCRT有兩種實現(xiàn)方式：一種是前后兩野對穿、劑量均分，該方法的優(yōu)點是計劃簡單、射線避開卵巢使其劑量較低，但其缺點是接受處方劑量靶區(qū)體積一般在70%左右，且體表劑量偏高；另一種是采用兩對對穿野正交共面四野照射，為避免側(cè)野直接照射卵巢，通過調(diào)節(jié)鉛門使側(cè)野僅對卵巢層面以下部分進行照射，然后再增加一組前后對穿野，通過調(diào)整鉛門，使其只針對卵巢層以上部分照射來彌補劑量不足，該方法的優(yōu)點是在保證卵巢劑量低的情況下保證接受處方劑量靶區(qū)體積在90%以上，同時高量區(qū)可以控制較好。IMRT采用逆向計算，根據(jù)靶區(qū)照射劑量及正常組織耐受劑量，以及危及器官的特殊位置，對射野個數(shù)、角度進行調(diào)整，使射線避免直接照射卵巢，卵巢參數(shù)給予最大量及平均量限制，且權(quán)重盡量放大。山東省腫瘤醫(yī)院有關(guān)于IMRT保卵巢的技術(shù)報道，有較好的效果[8]。浙江省腫瘤醫(yī)院也用該技術(shù)，治療期間輔助IGRT確定卵巢位置，累計病例100多例，可控制在卵巢最高量＜4.5Gy、平均量＜3.5Gy、接受處方劑量靶區(qū)＞92%、正常組織劑量在耐受范圍內(nèi)，跟蹤預(yù)后效果較好。目前浙江省腫瘤醫(yī)院已治療8例Tomo Therapy保卵巢患者，跟蹤效果較好，是保卵巢的治療是的理想選擇。

5.結(jié)論

放療中卵巢功能的保護是目前國內(nèi)外研究的熱點和難點，已發(fā)表的研究報道多集中在卵巢移位與卵巢功能保留的層面，卵巢功能的保留與患者年齡，有無同步化療，放療劑量顯著相關(guān)。年齡越大，卵巢儲備功能越差，對射線敏感度越高?；颊吣挲g和是否同步化療基本已定，因此可調(diào)節(jié)和控制的因素主要為患者放療中卵巢組織的受量。分析目前的研究，僅有少數(shù)報道提出卵巢受量超過一定的范圍可導(dǎo)致其功能衰竭，但劑量也未統(tǒng)一，并且未涉及卵巢組織體積劑量的研究，因此不適應(yīng)如今的精確放療。對于不同年齡，有無化療的患者應(yīng)該控制卵巢組織受量在不同范圍還未得到公認。因此，進入精確放療年代，為了提高保留卵巢功能的成功率，個體化的卵巢組織體積劑量研究迫在眉睫。