胰腺癌18F-FDG PET/CT診斷及預后評估的研究進展

任勝男 李丹妮 潘桂霞 李瀟 袁淵 左長京

1海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院放射科，上海 200433

【提要】 胰腺癌是一種惡性程度高、預后極差的消化道腫瘤，臨床癥狀一般無特異性。對于懷疑胰腺癌或胰腺癌高危人群可選用多種篩查方法，如血清學腫瘤標志物、胰液分子生物學、超聲、CT、 MRI或PET/CT檢查等。近年來18氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET/CT)在胰腺癌的診斷與鑒別診斷、分期及預后中發(fā)揮重要的作用。

胰腺癌是一種進展快、惡性程度高、預后差、診斷和治療困難的消化道腫瘤，90%以上的胰腺癌起源于胰腺導管上皮，稱之為胰腺導管腺癌[1]。胰腺癌的臨床癥狀無特異性，主要包括上腹飽脹不適、體重下降、惡心、腹痛、脂肪瀉及黃疸等[2]。早期診斷、早期治療是治療胰腺癌的關鍵。近年來，臨床檢驗技術、分子生物學、影像學及其分子學基礎研究不斷進步與提高，對于臨床上懷疑胰腺癌或胰腺癌高危人群，應首選無創(chuàng)性檢查手段進行篩查，如血清學腫瘤標志物、胰腺胰液分子生物學、超聲、CT、磁共振成像(MRI)或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET/CT)檢查等。PET/CT可以提供解剖學及分子代謝信息，在胰腺癌的診斷、分期、療效評價及預后預測中均有重要的價值。本文旨在探討18氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET/CT)在胰腺癌診斷及預后評估中的應用價值。

一、18F-FDG PET/CT概況

PET/CT是一種具有高敏感度和特異性的影像學診斷方法，其顯像技術結合了CT和PET的優(yōu)勢，葡萄糖類似物18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)作為最常用的PET示蹤劑，通過腫瘤的高葡萄糖攝取率能夠實現(xiàn)精準解剖定位和功能影像同機融合。PET/CT能從分子水平反映組織和病變生理生化信息，其反映的人體器官、組織和病變的改變早于其形態(tài)結構的變化，在功能、代謝、受體分布顯像方面具有優(yōu)勢。18F-FDG攝取濃聚程度與腫瘤的大小、病理類型以及腫瘤所處的增殖周期相關，腫瘤惡性程度越高，攝取的18F-FDG越多，放射性濃聚愈明顯。故PET/CT有助于確定腫瘤惡性程度、累及病變范圍、評估治療效果及患者預后。

《胰腺癌診治指南(2014)》[3]指出，18F-FDG PET/CT雖不可取代胰腺CT或MRI，但在排除和檢測遠處轉移方面具有優(yōu)勢，對于原發(fā)病灶較大且疑有區(qū)域淋巴結轉移以及伴有CA19-9顯著升高的患者，推薦應用PET/CT檢查。《胰腺癌綜合診治中國專家共識(2014)》[4]也提出，18F-FDG PET/CT在早期發(fā)現(xiàn)胰腺遠處轉移方面具有明顯的優(yōu)勢。PET/CT能夠從分子影像學角度分析機體代謝情況，能較形態(tài)學改變前發(fā)現(xiàn)較小的胰腺癌，其在胰腺癌的臨床分期、監(jiān)測治療療效、檢測有無遠處轉移以及是否復發(fā)等方面具有優(yōu)勢，為臨床提供有價值的治療決策。

二、18F-FDG PET/CT在胰腺癌診斷與鑒別診斷中的價值

對已發(fā)表的相關文獻進行薈萃分析，結果顯示PET/CT顯像診斷胰腺癌的敏感度和特異度分別為90%(95%CI0.70～0.98)和85%(95%CI0.38～0.98)，表明PET/CT可作為胰腺癌診斷和預后評估的重要的影像學方法[5]。此外，由于胰腺癌淋巴結轉移通常早于形態(tài)結構的改變，PET/CT功能顯像能夠根據(jù)轉移淋巴結攝取18FDG的多少進行定性診斷，如果僅根據(jù)淋巴結的大小、形態(tài)的改變進行診斷容易漏診[6]。

Delbeke等[7]對65例胰腺腫塊患者的研究表明，最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)=3.0作為界值診斷胰腺癌的敏感度和特異度分別為92%和85%；方藝等[8]以SUVmax=3.4作為診斷胰腺癌的臨界值，其敏感度、特異度及準確度分別為92.3%、66.7%及82.9%。這是因為SUVmax不僅受患者體格大小、血糖水平、注射后顯像時間、病灶大小、感興趣區(qū)的勾畫等因素的影響，同時還受圖像采集模式、計算機算法以及衰減校正方式等影響，故各研究的SUVmax診斷良惡性病變的臨界值不同。

慢性胰腺炎常表現(xiàn)為彌漫性、條帶狀18F-FDG輕度攝取增多，而胰腺癌細胞內(nèi)由于無氧糖酵解增強，細胞表面常表達更多的葡萄糖轉運體Glut，胰腺癌細胞攝取18F-FDG增多，導致病灶部位FDG顯著濃聚，其SUVmax值顯著高于慢性胰腺炎，故SUVmax測定值可用于胰腺癌與慢性胰腺炎鑒別診斷。Friess等[9]認為SUVmax=3.0可作為胰腺癌與胰腺炎鑒別診斷的界值。Lodge等[10]發(fā)現(xiàn)高度惡性的軟組織腫塊其平均18F-FDG攝取高峰為注射后4 h，而炎性軟組織腫塊多在注射后30 min達到高峰；炎癥反應單核細胞增多，其攝取FDG的量隨著時間延長而降低，而腫瘤細胞則隨著時間延長而攝取FDG增多，故通過病灶攝取達峰時間和SUVmax的不同可以區(qū)分腫瘤和炎癥。但是，根據(jù)18F-FDG攝取多少難以鑒別胰腺癌與急性發(fā)作期的慢性胰腺炎和腫塊型胰腺炎。此外，研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)患者均表現(xiàn)為FDG高攝取，結核、炎性肉芽腫等胰腺良性病變攝取18F-FDG也隨著時間延長而增高，應用SUVmax作為測定值可導致假陽性[8]。以增殖為主的結核患者，由于含有大量類上皮細胞、淋巴細胞和朗漢斯巨細胞等代謝旺盛的細胞，18F-FDG攝取很高，難以與惡性胰腺腫塊相鑒別。但AIP患者除了累及胰腺外，還可累及膽管、唾液腺、淋巴結和前列腺等胰腺外器官，故臨床上應根據(jù)胰腺攝取以及全身顯像的特點，如病灶數(shù)目、攝取FDG是否均勻，血清IgG及IgM濃度，結合病史發(fā)展進程，相關血清腫瘤標志物水平等進行綜合判斷，提高胰腺癌診斷的準確度。

三、18F-FDG PET/CT在胰腺癌分期中的作用

2017美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[11]胰腺癌診療指南已經(jīng)將腹腔鏡和剖腹探查作為臨床分期的主要手段，臨床上MDCT、MRI、PET/CT及EUS常應用于胰腺癌臨床分期的評估。由于PET/CT顯像為功能與解剖的融合圖像，不僅能反映腫瘤組織的代謝和增殖情況，還能評估腫瘤與周圍結構的毗鄰關系，因此在胰腺癌的診斷與分期方面具有獨特價值。

Sharma等[12]在一項前瞻性臨床研究中對38例經(jīng)手術或轉移部位穿刺病理確診的胰腺癌患者進行分析，比較PET/CT、MDCT和MRI/MRCP在胰腺癌分期中的應用價值，結果發(fā)現(xiàn)3項檢查手段在TNM分期中的N分期的敏感度相似，均為30%左右，而對M期的診斷敏感度差異性較大，PET/CT約88%，MDCT、MRI/MRCP各38%，PET/CT對M期胰腺癌診斷價值明顯高于CT和MRI。PET/CT能發(fā)現(xiàn)更多遠處轉移灶，對胰腺癌患者臨床分期更準確，使發(fā)生遠處轉移的晚期患者避免了不必要的手術，減輕了患者的負擔和風險。Kauhanen等[13]對96例準備行手術切除的胰腺癌患者進行 PET/CT檢查后，15例(15.6%)因臨床分期重新評估使治療方案發(fā)生了改變，優(yōu)化了治療方案。于江媛等[14]對77例初診胰腺癌患者進行PET/CT檢查后，18.2%患者改變了術前分期及治療方案。此外，PET/CT與增強CT異機或同機融合成像技術能夠提供更加詳細精確的解剖學和生理學信息，獲取更加準確的術前分期，在胰腺病變診斷與鑒別診斷及臨床分期及治療策略制定方面的優(yōu)勢明顯高于常規(guī)PET/CT[13]。

四、18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)在胰腺癌預后中的價值

SUVmax是最廣泛使用的PET測量參數(shù)之一，其定量地評價了腫瘤細胞中葡萄糖代謝攝取的速率。但是SUVmax為一個感興趣區(qū)域內(nèi)的單像素值，易受噪聲的影響。代謝腫瘤體積(metabolic tumor volume, MTV)和糖酵解總量(total lesion glycolysis, TLG)是基于18F-FDG PET的腫瘤代謝信息的參數(shù)，其既可以反應腫瘤的代謝，又能反應腫瘤的體積，更準確地反應出患者腫瘤負荷狀況。這些參數(shù)在胰腺癌預后判斷中均有所報道，如SUVmax與無事件存活期(event free survival, EFS)、MTV與EFS、SUVmax與整體存活率(overall survival, OS)及無疾病進展生存期(disease-freeprogression survival, PFS)等，在預測疾病進展的研究中展現(xiàn)出明顯的臨床價值。

1．SUVmax在胰腺癌預后評估中的價值：Moon等[15]回顧分析了2006至2012年晚期胰腺癌患者，該研究共納入21例胰腺癌Ⅲ～Ⅳ期患者，將EFS設定為終點事件，探討SUVmax與預后之間的關系。研究將SUVmax的界值設定為6.8，結果表明EFS長的患者SUVmax明顯低于EFS較短的患者(2.9個月比6個月，P=0.012)。Pimiento等[16]研究了SUVmax在局限期胰腺癌患者OS和EFS中的預測價值，結果低SUVmax組OS及EFS均較高SUVmax組長，因此SUVmax可作為早期預測胰腺癌患者遠期預后的重要依據(jù)。Topkan等[17]對同步放化療的胰腺癌患者治療前后行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)治療后SUVmax下降明顯的患者其生存時間、局部區(qū)域無復發(fā)時間較下降不明顯患者明顯延長。Pergolini等[18]對連續(xù)入選的46例接受手術切除的胰腺導管腺癌患者術前行18F-FDG-PET/CT檢查，術后隨訪約27(4～67)個月，結果發(fā)現(xiàn)術后復發(fā)的患者其術前SUVmax明顯高于非復發(fā)患者(8.1比6.1，P=0.039)，患者無病生存期(disease-free survival, DFS) 和疾病特異性生存率(disease specific survival, DSS)的ROC曲線提示SUVmax=6為最佳臨界值，多因素回歸顯示SUVmax≥6.0是評估胰腺癌術后DFS和DSS的獨立預測因子(HR=2.288，P=0.024)，SUVmax≥6.0結合CA19-9≥200 U/ml與患者的生存結局顯著相關。Sperti等[19]分析118例胰腺癌患者預后影響因素，包括年齡、性別、糖尿病嚴重程度、SUVmax、CA19-9水平、腫瘤分期、組織學分級和治療方式，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤分期和SUVmax是評估胰腺癌患者預后的兩個獨立的指標。

2．MTV和TLG在胰腺癌預后評估中的價值：Im等[20]將MTV、TLG及SUVmax同時應用于患者EFS和OS預測評估中，結果顯示TLG和MTV可預測晚期胰腺癌患者EFS和OS事件，而SUVmax雖然可評估OS，但對EFS的診斷意義不大。Lee等[21]將87例手術切除后未接受輔助化療胰腺癌患者的腫瘤大小、SUVmax、MTV、TLG、T分期、年齡等作為影響因素納入研究，進行預后判斷。單因素分析結果表明，腫瘤大小、MTV、TLG、T分期、SUVmax與患者的預后有明顯相關性(P<0.05)。多因素分析結果表明MTV和TLG在對患者OS及無復發(fā)事件生存率(recurrence free survival, RFS)的預測中具有較高的價值，SUVmax差異無統(tǒng)計學意義。Dholakia等[22]研究了接受吉西他濱化療及立體定向放射治療的胰腺癌患者，結果表明，接受治療前MTV≥26.8 cm3(HR=4.46，95%CI1.46～5.88，P<0.003)、TLG>79.0 g(HR=5.13，95%CI1.19～22.21，P=0.029)的患者具有較短的OS，因此MTV和TLG可作為SBRT治療后OS的預測因子。另一項臨床實驗[23]采用兩種方法對106例胰腺癌患者TLG和MTV進行測量，即基于梯度的分割模型(通過梯度邊緣檢測MTV和TLG)和固定閾值模型法，對患者PFS和OS進行相關分析。多因素回歸分析認為PFS與SUVmax(HR=1.12，P<0.01)、峰值SUV(HR=1.25，P<0.01)、TLG之間差異無統(tǒng)計學意義，并且這些指標可預測胰腺癌患者PFS情況。在多因素COX分析中僅發(fā)現(xiàn)TLG有明顯的相關性(P=0.04)。

3．SUV和MTV的異質(zhì)性指數(shù)在胰腺癌患者預后評估中的價值：最新的臨床研究[24]將平均標準攝取值(SUVmean)與偏差相除得出的方差系數(shù)作為異質(zhì)性指數(shù)-1(I-1)；另外在SUV設定不同閾值下，計算出MTV的線性回歸斜率作為異質(zhì)性指數(shù)-2(I-2)，應用于胰腺癌患者預后的判斷。研究納入了93例胰腺導管腺癌的患者，在外科手術前均行18F-FDG PET/CT掃描，將測量的SUV值和腫瘤本底比值作為代謝指標，MTV和TLG作為腫瘤的體積代謝指標，另外I-1和I-2作為異質(zhì)性指標納入該項研究，探討以上指標對胰腺癌患者預后的影響。結果發(fā)現(xiàn)MTV、TLG及I-2均可評估胰腺癌患者的預后。作為無創(chuàng)檢查，18F-FDG PET/CT在胰腺癌患者的預后判斷中具有不可替代的價值。

綜上所述，18F-FDG PET/CT在胰腺癌的診斷、分期及預后評價中發(fā)揮重要作用。然而由于FDG非腫瘤特異性顯像劑，F(xiàn)DG PET/CT顯像仍存在假陽性和假陰性，需要進一步通過尋找高特異性的顯像劑、聯(lián)合增強CT顯像或利用18F-FDG PET/MR新型成像技術等方法，提高PET在胰腺癌臨床應用中的價值。

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