Cajal間質(zhì)細胞與腸易激綜合征腦腸軸相互作用關(guān)系

奚慶華 盧和柏 陳 恩吳至久

作者單位：1江西省贛州市人民醫(yī)院胃腸疝外科（贛州 341400）；2川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肛腸科（南充 637000）

Cajal間質(zhì)細胞（interstitial cells of cajal，ICC）是連接胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)與平滑肌細胞的重要間質(zhì)細胞，廣泛分布于胃腸組織，是胃腸慢波電位的起搏者、傳導者，在調(diào)控胃腸動力方面起重要作用。腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種胃腸功能紊亂性疾病，發(fā)病機制至今仍未闡明。目前，研究認為，IBS存在ICC數(shù)量、形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能的異常，與胃腸動力紊亂、內(nèi)臟高敏感性、神經(jīng)遞質(zhì)分泌及胃腸激素分泌異常等密切相關(guān)。本文就ICC與IBS發(fā)病機制研究現(xiàn)狀進行探討。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以慢性腹痛或腹部不適，伴或不伴有大便性狀或排便習慣改變?yōu)橹饕R床癥狀，常兼有腸道以外的癥狀如纖維肌肉痛、頭痛、抑郁癥等，臨床缺乏可解釋的形態(tài)學和生物化學異常的常見胃腸道功能紊亂性疾病[1]?；颊叱Ｓ袊乐氐木裥睦韷毫2]，低質(zhì)量生活狀態(tài)，工作效率低下，給社會醫(yī)療資源和家庭經(jīng)濟造成極大負擔[3]。2006年頒布的IBS羅馬Ⅲ診斷標準，將其分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U）[4]。該病的全球發(fā)病率為11%，伴隨社會經(jīng)濟及生活環(huán)境等眾多因素的變化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，然而其發(fā)病機制尚未明朗[5-6]。目前，多認為是多種因素綜合作用的結(jié)果，現(xiàn)研究多著眼腦腸軸（brain-gut axis），將中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和胃腸道聯(lián)系起來形成神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡，影響胃腸蠕動功能、內(nèi)臟敏感性、腦腸肽的分泌、腸道菌群、行為認知功能等[7-8]。其中腸道動力異常、內(nèi)臟高敏感性為IBS發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)[9]。Cajal間質(zhì)細胞（interstitial cells of cajal，ICC）是胃腸慢波起搏細胞，在IBS中存在數(shù)量和結(jié)構(gòu)形態(tài)的異常，共同參與調(diào)節(jié)腸道內(nèi)臟感覺、運動及神經(jīng)遞質(zhì)分泌等[10-14]。因此，探討Cajal間質(zhì)細胞與神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡的聯(lián)系，可能對IBS發(fā)病機制研究及治療提供新的思路與方向。

1 腸易激綜合征發(fā)病機制中腦腸軸的作用

腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）共同協(xié)調(diào)支配腸道神經(jīng)，其中將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡，稱為腦腸軸，其中負責起神經(jīng)傳遞作用的物質(zhì)稱為腦腸肽，由胃腸道內(nèi)分泌細胞分泌，具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素功能，參與調(diào)節(jié)腸道動力、內(nèi)臟感覺。已證實的腦腸肽有P物質(zhì)（SP）、5-羥色銨（5-HT）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等。腦腸軸通過腦腸肽調(diào)節(jié)神經(jīng)，免疫，內(nèi)分泌系統(tǒng)，在腸道形成雙向通路，維持中樞與腸道的動態(tài)平衡，當平衡遭到破壞時，則可誘發(fā)IBS。

1.1 P物質(zhì) P物質(zhì)是由前速激肽原A基因編碼的產(chǎn)物，屬于速激肽家族，廣發(fā)分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、免疫器官等部位，有神經(jīng)激肽Ⅰ型（NK-1）、神經(jīng)激肽Ⅱ型（NK-2）和神經(jīng)激肽Ⅲ型（NK-3）等SP受體[15]。P物質(zhì)是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與受體結(jié)合后主要分布于肌間、黏膜下神經(jīng)元及Cajal間質(zhì)細胞中，其中與NK-1受體的結(jié)合力最強，與NK-1受體激活后發(fā)揮調(diào)節(jié)腸道蠕動、免疫反應及分泌等生物學功能[16-19]。實驗研究證實，IBS腸黏膜SP增高，可能是P物質(zhì)與相應受體激活后導致內(nèi)臟高敏感性，腸道動力異常，水、電解質(zhì)紊亂，進而引起腹痛、腹瀉、排便異常等臨床癥狀[20-23]。Sohn等[20]對符合羅馬Ⅲ診斷標準的22例IBS-D患者及21例健康志愿者行結(jié)腸鏡檢查并在直腸黏膜處取活檢，采用免疫組織化學、圖像分析的方法進行定量分析發(fā)現(xiàn)，IBS-D 腸黏膜肥大細胞（mast cell，MC）、SP 明顯高于正常健康對照組，提示MC、SP可能是引起IBS臨床癥狀的重要因素。羅和生等[22]臨床收集符合羅馬Ⅲ診斷標準的IBS患者，運用結(jié)腸鏡檢查并在直乙結(jié)腸交界處取活檢，采用免疫組織化學染色法及對患者消化道癥狀進行評分的方法，分析腸黏膜SP表達水平及其與消化道癥狀的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IBS-D組SP表達水平明顯高于IBS-C組、正常對照組，且SP表達水平與IBS患者腹痛、腹瀉癥狀呈正相關(guān)，提示IBS的發(fā)病機制及臨床癥狀可能與SP有關(guān)。

2 Cajal間質(zhì)細胞與神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡的聯(lián)系

ICC是胃腸慢波起搏細胞，已經(jīng)證實ICC主要的三個功能為傳導慢波電位、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、傳導神經(jīng)信號，廣泛分布于腸肌間神經(jīng)叢[24]。腸肌間神經(jīng)叢包括迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)及其包埋于消化道壁內(nèi)的腸神經(jīng)系統(tǒng)?，F(xiàn)階段據(jù)ICC細胞分布位置將其分類為：（1）肌間 ICC（myenteric ICC，IC-MY），位于環(huán)行肌與縱行肌間，與腸肌間神經(jīng)叢緊鄰；（2）黏膜下ICC（submucosal ICC，IC-SM），位于環(huán)肌層與黏膜下層間；（3）深肌層 ICC（deep muscular ICC，IC-DMP），位于環(huán)肌層間；（4）肌內(nèi) ICC（intranmuscular ICC，ICIM），位于環(huán)行肌和縱行肌肌內(nèi)[25]。Tanahshi Y[26]等研究報道，ICC-MY和ICC-DMP緊鄰腸肌間神經(jīng)節(jié)和肌內(nèi)神經(jīng)纖維，遠小于神經(jīng)與平滑肌之間的距離，ICC與神經(jīng)軸突緊密接觸。Sanders等[27]報道ICC-IM和ICC-DMP與胃腸運動神經(jīng)元鄰近，神經(jīng)遞質(zhì)攜帶的信號可通過ICC傳遞給平滑肌細胞。因此，ICC是聯(lián)系胃腸神經(jīng)元與平滑肌細胞之間信號傳遞的重要間質(zhì)細胞。

已證實ICCs細胞膜上存在神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括一氧化氮（NO）、P物質(zhì)受體、血管活性腸肽受體1（VIP1）、5-HT受體等。這些神經(jīng)遞質(zhì)與ICC細胞膜上受體結(jié)合，這些受體的表達經(jīng)ICC通過縫隙連接將興奮性或抑郁性信號傳遞給平滑肌細胞，使平滑肌細胞產(chǎn)生興奮或抑郁反應，從而起到調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌收縮作用[28]。仇莎等[29]研究報道，ICC與SP陽性神經(jīng)纖維相互毗鄰，功能均可通過多種途徑促進胃腸活動，在胃動力障礙疾病變化中，ICC含量及SP的表達均低于正常；用藥干預后，發(fā)現(xiàn)SP及ICC表達升高，恢復胃腸蠕動功能，提示SP及其對應受體含量可引起ICC生理功能改變。

ICC表面有多種蛋白，其中最為重要的是酪氨酸激酶受體（c-kit）。C-kit受體（CD17）是由原癌基因C-kit編碼的一種蛋白，幾乎所有的ICC都可表達C-kit[30]。C-kit免疫組織化學染色具有明顯的特異性，故目前臨床試驗研究多采用免疫組織化學染色技術(shù)觀察ICC。在胃腸道中，Cajal間質(zhì)細胞與肥大細胞（mast cell，MC）都可表達 C-kit，可根據(jù)甲苯銨藍染色、細胞形態(tài)區(qū)分。胃腸道平滑肌細胞中的干細胞因子或稱肥大細胞生長因子（stem cell factor，SCF）是C-kit的天然配體，IBS腸粘膜中SCF與C-kit結(jié)合后可導致腸道中肥大細胞、單核細胞增殖明顯[31-32]。研究表明，IBS腸粘膜肥大細胞數(shù)量和活化增加，提示胃腸道肥大細胞增多引起內(nèi)臟高敏感，胃腸動力紊亂等在IBS發(fā)病機制中起重要作用[33]。因此，可推測C-kit與SCF結(jié)合后可引起腸粘膜肥大細胞增多，且與腸道動力、內(nèi)臟敏感性密切相關(guān)。

3 IBS患者腸道中ICC的改變

近年研究表明，ICC在胃腸道數(shù)量、功能、結(jié)構(gòu)的變化與胃腸道動力功能障礙密切相關(guān)。楊波等[11]報道感染后IBS小鼠模型十二指腸、空腸、回腸及結(jié)腸組織中Cajal間質(zhì)細胞中C-kit蛋白和mRNA表達顯著增強，且主要分布于腸黏膜下及肌間組織，并認為Cajal間質(zhì)細胞改變可能在IBS腸道動力紊亂和內(nèi)臟敏感性增高機制中起重要作用。譚至柔等[34]的實驗研究結(jié)果顯示，STC大鼠結(jié)腸組織中ICC數(shù)量減少（肌間層最為明顯）、ICC網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)破壞，提示結(jié)腸轉(zhuǎn)運減慢，腸道內(nèi)容物傳輸時間延長與腸道ICC密切相關(guān)。

4 結(jié)語

腸易激綜合征是臨床常見的胃腸道紊亂性疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量，常兼有嚴重的精神心理壓力，給社會和家庭造成一定的經(jīng)濟壓力。Cajal間質(zhì)細胞的數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)、功能的異常在IBS發(fā)病機制起重要影響。采用新的藥物制劑對C-kit基因進行靶向定位治療，改變IBS腸道降低C-kit的表達，恢復腸道動力，降低內(nèi)臟敏感性，將會給腸道紊亂性疾病的治療帶來新的方向。