2018年國際急性胰腺炎研究進(jìn)展

鄭西 何文華 呂農(nóng)華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006

【提要】 21世紀(jì)以來，隨著基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的不斷進(jìn)步，急性胰腺炎(AP)診斷與治療水平顯著提高，國內(nèi)外AP指南不斷更新。本文結(jié)合2018年的AP相關(guān)的最新臨床研究進(jìn)行總結(jié)，得出經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以便給臨床醫(yī)師就AP診治過程提供經(jīng)驗(yàn)和建議。

急性胰腺炎(AP)是常見消化系統(tǒng)疾病，其中重癥急性胰腺炎仍是臨床診治的一大難點(diǎn)。通過搜索2018年發(fā)表在具有國際影響力雜志上的重要文獻(xiàn)，總結(jié)并歸納了2018年在國際領(lǐng)域取得的重要進(jìn)展，主要包括美國的AP總體發(fā)病率逐漸降低，但高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis, HTGP)患者人數(shù)有所增加；AP活動度評分得到進(jìn)一步驗(yàn)證；發(fā)現(xiàn)新的預(yù)測AP嚴(yán)重程度的標(biāo)志物及新的治療AP藥物；感染性壞死性胰腺炎(infected pancreatic necrosis, IPN)患者經(jīng)內(nèi)鏡的微創(chuàng)升階梯治療具有成本低、并發(fā)癥少的優(yōu)勢，逐漸在推廣；ERCP術(shù)后胰腺炎對患者生活質(zhì)量具有長期不良影響。

一、HTGP的患病率升高

美國成人AP的發(fā)病率從2007年的123.7/100 000人減少到2014年的111.2/100 000人，可能與膽結(jié)石、酒精、吸煙的控制和AP管理逐漸改善有關(guān)[1]，然而HTGP的發(fā)病率升高9.2%，尤其是TG水平≥2 000 mg/dl(111 mmol/L)的HTGP患者發(fā)病率增加[2]。研究顯示輕中度HTGP患者與肥胖、糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，而重度或極重度HTGP患者與心血管危險(xiǎn)因素?zé)o明顯相關(guān)性[3]。AP的30 d再入院率可達(dá)16.2%，其原因主要是復(fù)發(fā)性胰腺炎(41.5%)，故管理復(fù)發(fā)性胰腺炎可降低AP再次入院率[4]。丹麥一項(xiàng)基于全國性匹配的隊(duì)列研究長期隨訪了AP患者后續(xù)病情的進(jìn)展情況，發(fā)現(xiàn)AP患者有發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，其中2年和5年絕對風(fēng)險(xiǎn)分別為0.70%(95%CI0.62%～0.78%)和0.87%(95%CI0.78%～0.97%)[5]。管理AP發(fā)病原因及相關(guān)危險(xiǎn)因素可逐漸降低AP發(fā)病率，但HTGP發(fā)病率仍逐漸升高，需進(jìn)一步加強(qiáng)健康教育，提倡低脂飲食，控制體重，從而降低AP發(fā)病率。

二、AP活動度評估得到驗(yàn)證

準(zhǔn)確評估AP嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后對AP治療至關(guān)重要。早期器官衰竭不會增加AP患者病死率，但持續(xù)器官功能衰竭可導(dǎo)致AP病程進(jìn)展[6]。一組國際專家近年開發(fā)了AP活動評分系統(tǒng)(pancreatitis activity scoring system，PASS)，其主要包括五大參數(shù)：器官衰竭、食物耐受性、全身炎癥反應(yīng)綜合征、腹痛、靜脈注射嗎啡用量。在基于大樣本前瞻性隊(duì)列研究中驗(yàn)證了PASS評分與AP患者臨床預(yù)后的相關(guān)性，并確定PASS評分在出入院時(shí)的特定閾值，促使PASS評分系統(tǒng)應(yīng)用于臨床[7]。最近一項(xiàng)新型多因素預(yù)測模型的研究報(bào)道了PASS評分在入院24 h內(nèi)預(yù)測AP病死率風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性高于APACHEⅡ和序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)[8]。

目前對于預(yù)測AP嚴(yán)重程度的系統(tǒng)評分和生物學(xué)標(biāo)志物不斷涌出，2018年報(bào)道的有一定預(yù)測AP嚴(yán)重程度價(jià)值的新型生物學(xué)標(biāo)志物有載脂蛋白B與A-I(apoB/A-I)的比值[9]、血清游離甲狀腺素[10]、脂肪酸結(jié)合蛋白(i-FABP)[11]等。這些對于AP的早期診斷與分類管理極為重要，但仍需多中心、前瞻性、大樣本的研究驗(yàn)證其預(yù)測和診斷價(jià)值。尋找敏感度高、特異性好的生物學(xué)標(biāo)志物是未來AP研究的重要方向。

三、降脂藥物可改善HTGP臨床預(yù)后

嚴(yán)重高三酰甘油血癥是成年患者發(fā)生AP風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素，他丁類藥物[12]和Ω-3脂肪酸[13]均可有效降低血三酰甘油，減少AP病死率風(fēng)險(xiǎn)，改善HTGP臨床預(yù)后。Sliwinska-Mosson等[ 14]的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)生長抑素可以通過降低胰腺促炎因子分泌來拮抗IL-6的促炎作用，進(jìn)而減輕AP炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道蛋白酶抑制劑(烏司他丁)可以改善重癥急性胰腺炎患者的臨床預(yù)后[15]。盡管目前研究藥物較多，但能通過隨機(jī)對照試驗(yàn)研究證明且有效的針對性藥物卻很少，還需進(jìn)一步探索有效的AP治療藥物。

四、多粘菌素和替加環(huán)素耐藥可作為最后選擇

國際AP管理指南建議抗生素僅用于感染并發(fā)癥，對于重癥胰腺炎和胰腺壞死不推薦預(yù)防性使用抗生素[16]。一項(xiàng)大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)AP中不恰當(dāng)使用抗生素很常見[17]，這對于臨床醫(yī)師的AP管理和多重耐藥菌的泛濫造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。AP患者抗生素使用仍然存在爭議。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)包裹性胰腺壞死(walled-off pancreatic necrosis, WON)經(jīng)雙通道引流后長期使用抗生素容易繼發(fā)感染[18]。Moka等[19]探討了AP患者胰腺和胰腺外微生物菌以及AP患者對抗生素的敏感性，發(fā)現(xiàn)最常見的細(xì)菌為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。而感染多重耐藥菌和真菌可使患者住院時(shí)間延長并增加病死率風(fēng)險(xiǎn)，多粘菌素和替加環(huán)素耐藥率偏低，可作為抗生素最后的選擇。

五、金屬支架引流優(yōu)于塑料支架

有癥狀的WON常常需要內(nèi)鏡透壁引流和(或)行壞死組織清創(chuàng)術(shù)，但對于引流支架的最佳選擇仍存在極大的爭議。一項(xiàng)回顧性對照研究比較了金屬支架和塑料支架引流WON的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)金屬支架雖然增加了支架的遷移率，但可以減少重復(fù)壞死組織清創(chuàng)術(shù)的需要和干預(yù)相關(guān)出血的風(fēng)險(xiǎn)[20]。薈萃分析證實(shí)了金屬支架可減少穿孔、出血、梗阻等并發(fā)癥，其引流效果優(yōu)于塑料支架[21]。2018歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會(ESGE)指南推薦在4周內(nèi)移除經(jīng)胃透壁金屬支架以防止支架相關(guān)不良反應(yīng)，但對胰管中斷綜合征患者建議長期留置雙豬尾塑料支架[22]。

六、內(nèi)鏡微創(chuàng)優(yōu)于外科治療

采用微創(chuàng)升階梯治療IPN優(yōu)于傳統(tǒng)外科剖腹手術(shù)，可明顯降低AP病死率和縮短住院時(shí)間[23-24]。微創(chuàng)升階梯已成為IPN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，指南建議IPN患者壞死性胰腺炎在病程4周后行引流和(或)清創(chuàng)引流。但一項(xiàng)研究認(rèn)為對于存在感染和器官功能衰竭患者，應(yīng)考慮早期(<4周)內(nèi)鏡引流和(或)壞死組織清創(chuàng)術(shù)[25]。發(fā)表在《Lancet》雜志上的一項(xiàng)多中心研究[26]和發(fā)表在《Gastroenterology》雜志的一組隨機(jī)對照試驗(yàn)[27]均比較了內(nèi)鏡透壁引流升階梯微創(chuàng)方法和視頻輔助經(jīng)皮腹膜后外科微創(chuàng)清創(chuàng)方式治療IPN的臨床預(yù)后，并得出一致結(jié)論，即內(nèi)鏡升階梯方法顯著降低住院費(fèi)用和縮短住院時(shí)間，可提高AP患者生活質(zhì)量。一項(xiàng)長期隨訪研究跟蹤調(diào)查了行微創(chuàng)升階梯治療和外科剖腹手術(shù)的IPN患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)升階梯組病死率低于剖腹手術(shù)組(44%vs73%,P=0.005)，發(fā)生切口疝、胰腺外分泌功能不全或內(nèi)分泌功能不全等并發(fā)癥發(fā)生率也顯著降低[28]。微創(chuàng)升階梯治療AP已在很大程度上改善了AP病死率，內(nèi)鏡微創(chuàng)升階梯治療更進(jìn)一步改善AP患者的臨床預(yù)后，提高生活質(zhì)量，已逐漸成為AP治療優(yōu)勢。

七、ERCP術(shù)后胰腺炎對患者生活質(zhì)量具有長期不良影響

輕癥急性膽源性胰腺炎患者住院期間行膽囊切除術(shù)逐漸得到公認(rèn)。一項(xiàng)針對膽源性胰腺炎患者在住院期間行膽囊切除術(shù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，僅約15%的患者在膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)腹痛，很少再次住院治療[29]。ERCP術(shù)后常常出現(xiàn)胰腺炎等并發(fā)癥，一項(xiàng)大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)大麻與ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率增加相關(guān)，但大麻在降低患者住院成本和縮短住院時(shí)間方面起著重要作用[30]。ESGE指南上推薦伴有膽管炎的膽源性胰腺炎患者進(jìn)行緊急ERCP的時(shí)間不統(tǒng)一，ERCP時(shí)間的早晚(<24 h與24～72 h)與膽管炎和無膽管炎的膽管阻塞患者住院時(shí)間或手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]，然而ERCP術(shù)后胰腺炎對患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量、性能狀態(tài)和工作能力有長期影響[32]，同時(shí)也會損害胰腺內(nèi)外分泌功能[33]。不管是膽源性胰腺炎或需行ERCP患者應(yīng)該嚴(yán)格掌握禁忌證和適應(yīng)證，減少ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生，提高AP管理。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突