喉癌保喉治療策略

周梁

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031)

喉癌是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，不僅會(huì)威脅患者的生命，而且會(huì)影響患者的發(fā)音、呼吸和吞咽功能。喉癌的治療手段包括手術(shù)、放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)、化學(xué)療法(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)及免疫治療等。目前主張應(yīng)根據(jù)腫瘤的臨床分期采取不同的治療方法，原則是在根治腫瘤、保證生存率的前提下，盡可能地保留喉功能，以提高患者生活質(zhì)量。

1 早期喉癌的治療選擇

近幾十年來(lái)，早期喉癌(T1、T2)的治療取得了顯著進(jìn)展。對(duì)早期喉癌行保喉治療已經(jīng)成為共識(shí)，并成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式。除了各種開(kāi)放部分喉切除手術(shù)外，經(jīng)口CO2激光手術(shù)和放療均為治療早期喉癌的有效手段。由于這3種治療方式各有優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)每一例患者，應(yīng)根據(jù)腫瘤的部位和范圍、不同治療方式的腫瘤學(xué)療效、功能結(jié)果、近期和遠(yuǎn)期毒副作用及治療費(fèi)用等來(lái)選擇個(gè)性化的治療方案。

隨著影像學(xué)診斷技術(shù)和喉內(nèi)鏡技術(shù)的提高，治療前對(duì)喉癌病變部位和范圍的評(píng)估更加精準(zhǔn)。外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，包括CO2激光在早期喉癌治療中的應(yīng)用，使喉癌手術(shù)能更準(zhǔn)確地切除腫瘤，更好地保留未受累的正常組織結(jié)構(gòu)，從而更好地保留喉的功能。在喉癌手術(shù)治療發(fā)展的同時(shí)，放療技術(shù)也發(fā)生了重大的進(jìn)展，從早期的60Co放療，到以后的標(biāo)準(zhǔn)分割放療、超分割放療，以及2000年后調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)應(yīng)用于臨床，在提高療效的同時(shí)最大限度地保護(hù)了頭頸部重要器官(如腮腺、眶內(nèi)組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓等)。

1.1 聲門(mén)型喉癌 1972年，Strong等[1]首先報(bào)道了應(yīng)用經(jīng)口CO2激光治療聲門(mén)型喉癌。此后，由于其安全性好、創(chuàng)傷小、無(wú)需氣管切開(kāi)、費(fèi)用低、住院時(shí)間短，且可獲得與開(kāi)放部分喉切除手術(shù)相同的生存率，CO2激光手術(shù)被廣泛應(yīng)用于早期喉癌的治療。除此以外，臨床研究顯示CO2激光手術(shù)可避免放療的遠(yuǎn)期后遺癥，對(duì)CO2激光手術(shù)殘留或復(fù)發(fā)病例，還可以再次行激光手術(shù)，而且可保留較為滿(mǎn)意的喉功能。Breda等[2]報(bào)道了CO2激光治療248例早期聲門(mén)型喉癌的療效，Ⅰ期和Ⅱ期喉癌的5年生存率分別為96.4%和 91.6%，保喉率為93.9%。Canis等[3]對(duì)CO2激光治療404例T1聲門(mén)型喉癌的回顧性分析顯示，5年生存率為87.8%，保喉率為97.3%。

多項(xiàng)研究報(bào)道了放療治療早期聲門(mén)型喉癌的腫瘤學(xué)療效。最近發(fā)表的美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)喉癌治療指南指出：“T1、T2喉癌行放療和保留喉功能的手術(shù)治療可以獲得相似的生存率”[4]。Al-Mamgani等[5]的一項(xiàng)回顧性研究分析了1 050例T1、T2聲門(mén)型喉癌病例的放療療效，結(jié)果顯示T1病例5年和10年的局部控制率(簡(jiǎn)稱(chēng)局控率)分別為92%和90%，T2病例5年和10年的局控率分別為78%和72%，10年的保喉率為88%。其他研究[6]也顯示，放療治療T1聲門(mén)型喉癌的局控率在90%以上，而T2的局控率為70%～80%。因此，放療對(duì)T1聲門(mén)型喉癌的療效是比較理想的，而對(duì)T2病例的局控率稍低，需要探索是否可以通過(guò)增加放療總劑量、分割劑量或加用增敏的化療藥物來(lái)提高局控率。

雖然文獻(xiàn)報(bào)道CO2激光或放療治療早期聲門(mén)型喉癌都可取得理想的腫瘤學(xué)療效，目前仍然缺乏針對(duì)這2種方法治療早期聲門(mén)型喉癌的隨機(jī)前瞻性研究資料，多數(shù)是回顧性研究或者薈萃分析。Higgins等[7]的一項(xiàng)對(duì)7 600例喉癌病例的薈萃分析顯示，CO2激光和放療的局控率(OR=0.81,95%CI：0.51～1.3)和非喉切除生存率(laryngectomy free survival，OR=0.73,95%CI：0.39～1.35) 差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CO2激光在總生存率方面略有優(yōu)勢(shì)(OR=1.48,95%CI：1.19～1.85)。2018年，Guimaraes等[8]發(fā)表了對(duì)1 000例喉癌病例的薈萃分析，結(jié)果顯示與放療相比，CO2激光在總生存率、腫瘤特異性生存率和保喉率上有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但是在局控率上沒(méi)有差異。而Feng等[9]的薈萃分析顯示，CO2激光和放療T1、T2聲門(mén)型喉癌的腫瘤特異性生存率、總生存率和保喉率方面差異都無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 聲門(mén)上型喉癌 經(jīng)選擇的T1～T3聲門(mén)上型喉癌可行保留喉功能的部分喉切除手術(shù)[聲門(mén)上水平喉部分切除術(shù)，環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)(環(huán)舌骨吻合術(shù)，cricohyoidopexy, CHP)等]治療。有文獻(xiàn)[6]報(bào)道，聲門(mén)上水平喉部分切除術(shù)治療聲門(mén)上型喉癌的腫瘤學(xué)療效較滿(mǎn)意，局部復(fù)發(fā)率為0～12.8%。多數(shù)文獻(xiàn)[10]報(bào)道局控率在90%以上。環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)CHP主要適應(yīng)于侵犯聲門(mén)區(qū)(一側(cè)或兩側(cè)聲帶)的聲門(mén)上型喉癌，Schwaab等[11]報(bào)道了CHP治療146例T2、T3聲門(mén)上型喉癌的療效，結(jié)果顯示CHP可獲得很好的局控率(局部復(fù)發(fā)率為4%)，5年總生存率為88%，保喉率為85%。

自從1978年Vaughan等[12]首先報(bào)道了應(yīng)用CO2激光切除聲門(mén)上型喉癌后，大量文獻(xiàn)報(bào)道了CO2激光治療聲門(mén)上型喉癌的療效，顯示在早期聲門(mén)上型喉癌可獲得73%～88%的腫瘤特異性生存率。Peretti等[13]報(bào)道了應(yīng)用CO2激光治療80例Tis-T3聲門(mén)上型喉癌的結(jié)果，5年總生存率為84.4%，腫瘤特異性生存率為97.4%，局控率為96%，保喉率為97.2%。

Jones等[14]報(bào)道了放療治療早期聲門(mén)上型喉癌的療效，結(jié)果顯示，放療可以取得與手術(shù)相似的療效。Patel等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析，包括對(duì)7項(xiàng)研究資料的分析，結(jié)果顯示與放療相比，手術(shù)治療在5年總死亡率(5-year overall mortality)和5年腫瘤特異性死亡率(5-year disease specific mortality)方面更有優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，這些研究都是回顧性的，在患者的選擇方面也可能有偏差。

總之，目前的臨床研究顯示，開(kāi)放部分喉切除手術(shù)、CO2激光手術(shù)和放療對(duì)早期喉癌都可以取得相似且較為理想的腫瘤學(xué)療效。治療方式的選擇需根據(jù)不同治療方式對(duì)患者的生活質(zhì)量、喉功能保留、治療費(fèi)用、治療周期、毒副作用及患者的全身情況和意愿等多方面因素來(lái)綜合考慮。

2 晚期喉癌的保喉治療

晚期喉癌的治療主要采用手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的綜合治療。對(duì)部分經(jīng)過(guò)選擇的Ⅲ、Ⅳ期晚期喉癌，采用保留喉功能的喉部分切除術(shù)仍然能夠取得滿(mǎn)意的腫瘤學(xué)療效和喉功能保留，但是對(duì)于大部分晚期喉癌患者，傳統(tǒng)的治療方法是喉全切除術(shù)+術(shù)后放療/放化療。喉全切除術(shù)目前仍然是治療晚期喉癌和復(fù)發(fā)性喉癌挽救治療重要而有效的方法。

雖然全喉切除術(shù)能夠獲得較好的局控率，但是患者術(shù)后失去發(fā)音功能和改變生理的呼吸方式(永久性氣管造口)，顯著降低了患者的生活質(zhì)量，給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的功能缺失和心理障礙。近幾十年來(lái)，國(guó)外對(duì)于晚期喉癌的治療方案發(fā)生了較大改變。主要是應(yīng)用以放化療為主的非手術(shù)保喉治療取代喉全切除術(shù)的治療模式。這一重要改變?cè)从?991年美國(guó)Veterans Affairs喉癌研究團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭雜志》上報(bào)道的一個(gè)代表性臨床試驗(yàn)。該研究顯示，對(duì)晚期喉癌患者進(jìn)行誘導(dǎo)化療+放療能夠在不犧牲生存率的前提下，較大程度地提高喉功能的保留率[16]。

Veterans Affairs喉癌研究團(tuán)隊(duì)的研究將以往以手術(shù)為主的治療方式改為更注重器官保留的治療模式，這是依靠誘導(dǎo)化療和放療的進(jìn)步來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在Veterans Affairs喉癌研究團(tuán)隊(duì)的研究中，332例Ⅲ或Ⅳ期喉癌患者隨機(jī)分配到2個(gè)治療組：一組患者給予3個(gè)周期的誘導(dǎo)化療(順鉑+5-氟尿嘧啶)+放療，另一組患者進(jìn)行手術(shù)治療+放療。對(duì)2組患者進(jìn)行了平均33個(gè)月的隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)2年總體生存率都是68%，而誘導(dǎo)化療組中64%的患者避免了全喉切除手術(shù)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，放化療組較高的局部復(fù)發(fā)率(P=0.0005)和較低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(P=0.016)。這些結(jié)果證實(shí)用誘導(dǎo)化療+放療的方案對(duì)晚期喉癌進(jìn)行治療有效，同時(shí)也將晚期喉癌的治療轉(zhuǎn)向了以非手術(shù)治療為主，喉全切除術(shù)用于挽救的治療方案。

隨后，2003年同樣發(fā)表于《新英格蘭雜志》的RTOG 91-11臨床試驗(yàn)，試圖比較3種晚期喉癌的非治療方案：誘導(dǎo)化療+放療、同步放化療、單純放療的療效。該項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)共有547例Ⅲ或Ⅳ期喉癌患者入組，按照腫瘤部位、淋巴結(jié)分級(jí)和腫瘤分期進(jìn)行分層[17]。隨訪(fǎng)2年后發(fā)現(xiàn)，3個(gè)治療組的喉保留生存率非常接近，但是同步放化療組的患者中完整保留喉的比例最高(88%)，誘導(dǎo)化療+放療組是75%(P=0.005)，單純放療組是70%(P<0.001)。同步放化療組的局控率為78%，具有明顯優(yōu)勢(shì)，誘導(dǎo)化療+放療組是61%，而單純放療組則是56%。雖然3組的總體生存率沒(méi)有顯著差異，但是與單純放療組相比，2個(gè)化療組具有較長(zhǎng)的無(wú)病生存率。

然而，無(wú)病生存率的提高也帶來(lái)了化療毒性的增加，特別是黏膜毒性的發(fā)生率在同步放化療組為其他組近2倍之多。2012年，該作者報(bào)道了對(duì)RTOG 91-11臨床試驗(yàn)的患者10年隨訪(fǎng)結(jié)果[18]。研究顯示各組之間的總體生存率并沒(méi)有顯著差異。但是，與喉癌無(wú)關(guān)的死亡率在同步放化療組明顯升高為30.8%，誘導(dǎo)化療+放療組為20.8%，單純放療組為16.9%。研究人員認(rèn)為該死亡率增加與腫瘤本身無(wú)關(guān)，有可能與同步放化療的慢性毒性有關(guān)。對(duì)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行10年隨訪(fǎng)的生活質(zhì)量報(bào)告顯示，3個(gè)實(shí)驗(yàn)組具有類(lèi)似的言語(yǔ)功能障礙，3%～9%的患者在治療后2～5年中出現(xiàn)中度言語(yǔ)困難[18]。同步放療組的吞咽功能障礙主要表現(xiàn)在只能吞咽軟食甚至更差，其比例為17%～24%，而誘導(dǎo)化療+放療組為13%～14%，單純放療組為10%～17%。因此，由RTOG 91-11引領(lǐng)的同步放化療的治療模式所出現(xiàn)的急性和慢性毒副反應(yīng)，也使得眾多學(xué)者反思這一保喉治療模式的意義。雖然很多患者能夠獲得解剖上的喉保留，但是并不一定能實(shí)現(xiàn)真正意義的功能性器官保留。

1997年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)對(duì)美國(guó)喉癌治療模式進(jìn)行了大規(guī)模的研究，該研究比較了1980～1985年及1990～1992年16 936例患者的治療方案[19]。769家醫(yī)院提供了數(shù)據(jù)，主要發(fā)現(xiàn)是這2個(gè)時(shí)間段的喉癌初始治療方案的改變。同步放化療、單純放療明顯增加，而手術(shù)作為初始治療明顯減少。然而通過(guò)對(duì)The Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的研究顯示，將早期(1983～1985)和晚期(1992～1999)患者的生存率進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在全身24種惡性腫瘤中，有23種腫瘤的5年生存率得到提高，生存率唯一下降的腫瘤是喉癌[20]。喉癌患者的5年生存率由68.1%(1980～1982)下降至64.7% (1992～1999)。2006年，Hoffman等[21]對(duì)更全面的NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)中的喉癌病例進(jìn)行了研究。NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)的研究結(jié)果證實(shí)了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果，即20世紀(jì)90年代喉癌患者的生存率下降。喉鱗狀細(xì)胞癌患者的5年生存率從1985年的68.1%降到了1993年的62.8%，而這一時(shí)期正是非手術(shù)保喉治療在美國(guó)大規(guī)模取代手術(shù)治療晚期喉癌的時(shí)期。由此可見(jiàn)，放療或同步放化療作為晚期喉癌治療方案的主要優(yōu)勢(shì)在于能夠避免全喉切除，從解剖上保留了喉部器官，然而對(duì)總體生存率并沒(méi)有明顯提高。隨之而來(lái)的缺點(diǎn)是一部分接受同步放化療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)及長(zhǎng)期喉功能損失。同時(shí)，對(duì)于T4有軟骨破壞或者喉外侵犯的患者局控率有所下降。另外，對(duì)于有局部復(fù)發(fā)需要挽救性喉切除術(shù)的患者，咽瘺和放療后并發(fā)癥的發(fā)生率也顯著提高。Weber等[22]對(duì)517例參加RTOG 91-11試驗(yàn)，因腫瘤復(fù)發(fā)或殘留而需要行挽救性喉全切除術(shù)病例的并發(fā)癥、死亡率和腫瘤學(xué)療效做了分析，發(fā)現(xiàn)129例需要行挽救性的喉全切除術(shù)，其中在誘導(dǎo)化療組為28%，同步放化療組為16%，單純放療組為31%(P=0.002)。挽救性喉全切除術(shù)后52%的病例出現(xiàn)輕度并發(fā)癥，59%的病例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

為了探討靶向藥物聯(lián)合放療治療晚期喉癌的療效，Bonner等[23]報(bào)道了西妥昔單抗+放療和單純放療治療頭頸癌(其中40%為喉咽癌)的療效，結(jié)果顯示西妥昔單抗+放療組的局部和頸部控制率、總生存率顯著高于單純放療組。

喉鱗狀細(xì)胞癌為我國(guó)頭頸部腫瘤中常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前我國(guó)對(duì)晚期喉癌仍然采用手術(shù)治療為主，結(jié)合放化療的綜合治療方法。除了部分經(jīng)選擇的Ⅲ、Ⅳ期病例可行部分喉切除術(shù),如環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)、擴(kuò)大垂直部分喉切除術(shù)、喉近全切除術(shù)等手術(shù)外，多數(shù)晚期喉癌需采用喉全切除術(shù)+放(化)療的綜合治療方案。雖然這部分患者術(shù)后失去了發(fā)音功能，但是腫瘤學(xué)療效比較確切，手術(shù)并發(fā)癥和后遺癥較少，治療費(fèi)用比同步放化療低、這個(gè)治療方案比較符合我國(guó)的國(guó)情，有利于在手術(shù)之后降低局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，如果患者保喉的愿望強(qiáng)烈，對(duì)非手術(shù)保喉治療的過(guò)程及其優(yōu)缺點(diǎn)充分了解，也可以采取同步放化療的治療方案，喉全切除術(shù)留作腫瘤復(fù)發(fā)或者殘留病例的挽救治療。

相信在未來(lái)隨著非手術(shù)保喉治療技術(shù),包括放療、化療及靶向治療和免疫治療等技術(shù)的不斷提高，喉全切除術(shù)會(huì)越來(lái)越少地用于喉癌的治療，有更多晚期喉癌患者可以保留喉功能。