經(jīng)顱磁刺激在偏頭痛中應(yīng)用的研究進(jìn)展*

龍德懷 劉 璐 李 彬 陳斯琦 徐曉白 朱玉璞 張雅杰 李璦同 王麟鵬△

（1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院針灸中心，北京 100010；2首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100069）

偏頭痛是一種臨床常見(jiàn)的以發(fā)作性、多單側(cè)、中重度、搏動(dòng)性疼痛為主要特征，一般伴有惡心嘔吐、畏光畏聲，持續(xù)4小時(shí)到72小時(shí)，休息可減輕，活動(dòng)能加重的神經(jīng)功能障礙性疾病。其可分為先兆偏頭痛和無(wú)先兆偏頭痛，前者又稱為典型偏頭痛。每次偏頭痛發(fā)作，病人疼痛劇烈，難以忍受，不僅損害了病人的自身健康和生存質(zhì)量，還給本人和整個(gè)社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本病反復(fù)發(fā)作遷延難愈，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。眾多研究從偏頭痛的基本分子機(jī)理、功能影像學(xué)以及臨床特征等方面進(jìn)行深入分析，主要建立起了血管源學(xué)說(shuō)、神經(jīng)源學(xué)說(shuō)、三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外加強(qiáng)了經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)在偏頭痛研究中的運(yùn)用，主要通過(guò)檢測(cè)和對(duì)比大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的閾值、振幅及視覺(jué)誘發(fā)電位的閾值等指標(biāo)的變化，為其皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)的興奮性水平的改變提供客觀量化的評(píng)價(jià)依據(jù)，以及通過(guò)不同模式的磁刺激治療，來(lái)減少偏頭痛發(fā)作頻率及其疼痛強(qiáng)度，以期為偏頭痛的發(fā)病機(jī)制、療效評(píng)價(jià)、治療方案及預(yù)防提供客觀依據(jù)[1,2]。

一、經(jīng)顱磁刺激的發(fā)展歷程

1985年，Barker等人提出將平面線圈置于正常人頭皮的運(yùn)動(dòng)區(qū)上，在被試者對(duì)側(cè)的手上可記錄到清晰的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，這種方法后來(lái)被稱為經(jīng)顱磁刺激技術(shù)。經(jīng)顱磁刺激技術(shù)是利用時(shí)變磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電場(chǎng)，從而引起生物電流在組織中傳導(dǎo)，使得神經(jīng)元、神經(jīng)纖維去極化，以改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)。四十年來(lái)，TMS技術(shù)有了快速發(fā)展。首先發(fā)展起來(lái)的是單脈沖和雙脈沖磁刺激，這兩種方法可以使大腦皮層的神經(jīng)元去極化來(lái)產(chǎn)生動(dòng)作電位，在皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位，可以測(cè)量皮層的興奮閾值和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)電流，用以描述某些神經(jīng)疾病導(dǎo)致的神經(jīng)生理變化。之后有了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，rTMS的出現(xiàn)很大程度上擴(kuò)展了其應(yīng)用范圍。如今，TMS技術(shù)逐漸被運(yùn)用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診療中[3,4]。

二、經(jīng)顱磁刺激常用指標(biāo)

（一）運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位

1.原理

通過(guò)TMS給予大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)一定強(qiáng)度的刺激脈沖，可激活運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域的興奮性中間神經(jīng)元，使上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生電位活動(dòng)并向下傳導(dǎo)，引起脊髓α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性電位改變。這一電位改變即運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential, MEP)[5]。MEP是TMS檢測(cè)中的主要觀察對(duì)象，通過(guò)檢測(cè)和對(duì)比受試者由TMS誘發(fā)的MEP閾值、振幅等指標(biāo)的變化，可對(duì)其對(duì)應(yīng)的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)的興奮性水平和可塑性改變提供客觀量化的評(píng)價(jià)。目前MEP相關(guān)的TMS檢測(cè)指標(biāo)己被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病的檢測(cè)和研究工作中，對(duì)疾病的診斷、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后判斷均表現(xiàn)出肯定的價(jià)值，是目前國(guó)際神經(jīng)病學(xué)研究領(lǐng)域?qū)χ袠猩窠?jīng)可塑性和興奮性公認(rèn)有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)[6]。

2.檢測(cè)方法

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閾值 (motor threshold, MT) 是指可以在10個(gè)連續(xù)TMS脈沖中引起目標(biāo)肌肉不少于5次MEP的最小TMS刺激強(qiáng)度，一般健康受試者該數(shù)值的范圍為40%～60%[5]。該數(shù)值越高，表示對(duì)應(yīng)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束通路的神經(jīng)興奮性水平越低；另一項(xiàng)用來(lái)反映皮質(zhì)興奮性水平的指標(biāo)是MEP的振幅，在相同強(qiáng)度的TMS脈沖下誘發(fā)的MEP振幅數(shù)值越大，則說(shuō)明該部位皮質(zhì)通路興奮性水平越高。雖然上述兩指標(biāo)均可用來(lái)檢測(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性水平，但其機(jī)制卻有所區(qū)別。MT值主要受到神經(jīng)細(xì)胞的膜電位的興奮性水平影響；而MEP振幅則主要反映神經(jīng)突觸功能的興奮性水平[7]。

（二）視覺(jué)誘發(fā)電位

1.原理

視覺(jué)誘發(fā)電位(visual evoked potential, VEP)是對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行刺激后，經(jīng)過(guò)視覺(jué)傳導(dǎo)通路傳送到視覺(jué)皮層所產(chǎn)生的生物電活動(dòng)，他能反映從視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞到視皮層的功能狀態(tài)。通過(guò)檢測(cè)和對(duì)比受試者由TMS誘發(fā)的光幻覺(jué)閾值變化，可對(duì)其的枕皮質(zhì)的興奮性水平改變提供客觀量化的評(píng)價(jià)[8]。

2.檢測(cè)方法

對(duì)受試者的枕皮質(zhì)進(jìn)行刺激，采用最大磁輸出為1.5 T，電場(chǎng)為530 V/m。受試者閉目座于暗室中。刺激線圈置于頭顱中線、枕骨粗隆上6.0～7.0 cm。刺激中讓受試者報(bào)告刺激中的感覺(jué)體驗(yàn)。刺激強(qiáng)度從表面上30%開(kāi)始，每次增加10%，直到出現(xiàn)視幻覺(jué)（視野中出現(xiàn)閃光等）或達(dá)到磁輸出量的100%。隨后向周圍調(diào)整刺激位置1.0～2.0 cm，重復(fù)上述操作，以尋找最低的誘發(fā)閾值或確定能否誘發(fā)視幻覺(jué)。誘發(fā)視幻覺(jué)的閾值越低，表示人的枕皮質(zhì)興奮性越強(qiáng)，反之則表明人的枕皮質(zhì)興奮性越弱[9]。

三、TMS在偏頭痛中的運(yùn)用

（一）發(fā)病機(jī)制

近年來(lái)，經(jīng)顱磁刺激在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的運(yùn)用日趨廣泛。2003年，Aurora等人將10名偏頭痛受試者與10位健康受試者進(jìn)行比較。通過(guò)TMS檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩組的光幻視閾值(phosphene threshold,PT)水平有明顯差異，偏頭痛組為42.8%，對(duì)照組為57.3%，可見(jiàn)，與健康受試者相比，偏頭痛病人的枕葉皮質(zhì)興奮性閾值較低，由此其發(fā)現(xiàn)了偏頭痛病人的臨床癥狀與大腦皮質(zhì)電生理的相關(guān)性，其最后認(rèn)為較健康受試者，偏頭痛病人大腦枕葉皮質(zhì)有更高的興奮性[10]。2014年，Cosentino等人認(rèn)為大腦皮質(zhì)興奮性的改變和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閾值的變化是偏頭痛復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，可能涉及到偏頭痛的轉(zhuǎn)化過(guò)程。他們收集了66例無(wú)先兆偏頭痛病人，48例先兆偏頭痛病人，14例慢性偏頭痛病人，以及20例健康受試者。評(píng)估了大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性對(duì)rTMS在頻率為5 Hz，強(qiáng)度為120%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold, RMT)，次數(shù)為10的參數(shù)條件下的反應(yīng)。其在偏頭痛病人病程周期的不同階段進(jìn)行了研究，包括發(fā)作間期、發(fā)作前期、發(fā)作期及發(fā)作后期。結(jié)果顯示，rTMS對(duì)于發(fā)作前期病人的大腦皮質(zhì)性興奮性起促進(jìn)作用，對(duì)于發(fā)作期、發(fā)作后期及慢性偏頭痛病人的大腦皮質(zhì)興奮性起抑制作用。然而對(duì)于發(fā)作間期的病人，低頻率的刺激起促進(jìn)作用，高頻率起抑制作用[11]。2017年，Cortese等人對(duì)26例無(wú)先兆偏頭痛的病人在發(fā)作間期進(jìn)行了一項(xiàng)MEP研究，通過(guò)與從24例健康受試者得來(lái)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析后，宣稱之前的研究之所以得出偏頭痛病人的MEP閾值相對(duì)于正常人變化情況的結(jié)論不一，或無(wú)明顯變化，或升高，或降低，是因?yàn)槠^痛病人的MT值變化與偏頭痛周期性的大腦興奮性變化相關(guān)。離上一次偏頭痛發(fā)作間期越長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閾值越低，離上一次發(fā)作間期越短，則閾值越高[12]。

（二）療效評(píng)價(jià)

目前偏頭痛的療效評(píng)價(jià)以各類量表為主，其主觀性較強(qiáng)，TMS技術(shù)是一種較為客觀的評(píng)價(jià)方法。Gerwig等人通過(guò)TMS測(cè)量偏頭痛受試者服用Beta受體阻滯劑前后MT值和PT值的變化，來(lái)評(píng)估該藥物對(duì)偏頭痛病人的預(yù)防作用。研究選取了29例偏頭痛病人，實(shí)驗(yàn)組15例服用美托洛爾，對(duì)照組14例未服用預(yù)防性藥物。結(jié)果顯示，對(duì)照組PT值(53.7 +/- 5.3vs.52.3 +/- 6.3%) 及頭痛頻率前后未見(jiàn)明顯變化。與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組病人的頭痛發(fā)作頻率明顯下降，其所對(duì)應(yīng)的PT值 (51.5 +/- 7.5vs.63.6 +/- 8.4%) 也顯著上升。而實(shí)驗(yàn)中病人的平均MT值則未見(jiàn)明顯差異。結(jié)論認(rèn)為Beta受體阻滯劑可通過(guò)調(diào)節(jié)偏頭痛病人的PT值起到預(yù)防偏頭痛的效果[13]。除此，TMS在其他偏頭痛預(yù)防性藥物的臨床試驗(yàn)療效評(píng)估中起也能有良好作用，如黃祖春、魯秀容等人對(duì)新診斷的偏頭痛病人給予西比靈5 mg Qn治療，用TMS檢測(cè)治療前后病人大腦皮質(zhì)MT值和PT值的變化。共有59例病人參加了試驗(yàn)，先兆偏頭痛17例、非先兆偏頭痛42例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前每月頭痛指數(shù)平均為45.70，治療一月后為27.4，兩月后為10.3，其發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛病人PT值(51±6)%，顯著低于正常對(duì)照組(74±8)%，運(yùn)動(dòng)透發(fā)電位潛伏期先兆偏頭痛(17±3.0) ms比正常組(12.1±2.7) ms顯著延長(zhǎng)。上述結(jié)果證明西比靈治療后顯著降低先兆偏頭痛枕皮質(zhì)的興奮性和改善運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)的功能[9]。

（三）治療方法

2015年，TMS已被FDA認(rèn)證可用于先兆偏頭痛的治療[14]。2017年，Huanlan Li等人把包括5個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究在內(nèi)共313例偏頭痛病人做了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMS對(duì)于首次急性發(fā)作的先兆性偏頭痛病人的治療有效，而TMS對(duì)慢性偏頭痛的療效不顯著[15]。Misra等人探究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)偏頭痛病人的治療作用與病人β內(nèi)啡肽(β endorphin, BE)水平變化的關(guān)系，其對(duì)93例發(fā)作頻率不少于4次/月的偏頭痛病人進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)rTMS治療的偏頭痛病人的BE水平較假刺激組病人水平更高，刺激組的BE水平大于4 ng/ml的病人的偏頭痛癥狀緩解率更高。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究得出結(jié)論：10 Hz rTMS通過(guò)提高BE水平來(lái)緩解頭痛，高于4 ng/ml的BE水平在頭痛緩解中至關(guān)重要[16]。皮層擴(kuò)布性抑制(Cortical Spreading Depression, CSD)它是多個(gè)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的去極化,伴隨神經(jīng)電活動(dòng)在一段時(shí)期內(nèi)的抑制，可導(dǎo)致多種神經(jīng)功能障[17]。Holland等人在研究TMS治療先兆偏頭痛時(shí)，其發(fā)現(xiàn)CSD在脊椎動(dòng)物大腦皮質(zhì)受刺激的區(qū)域出現(xiàn)，該區(qū)域?qū)⒁?～5 mm/min的速度移動(dòng)到相鄰皮層。CSD可以改變腦血流量并導(dǎo)致頭痛。目前，有證據(jù)表明單脈沖TMS可以抑制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的CSD來(lái)治療偏頭痛[18]。

（四）預(yù)防

經(jīng)顱磁刺激不僅可以在偏頭痛的發(fā)作時(shí)起治療作用，還可以在偏頭痛發(fā)作間期起預(yù)防作用。Misra等人研究認(rèn)為左額葉皮層下的高頻rTMS對(duì)偏頭痛預(yù)防有很好的療效和良好的耐受性。其對(duì)年齡大于15歲，每月發(fā)作頻率超過(guò)7次，且至少服用兩種預(yù)防性用藥的偏頭痛病人進(jìn)行研究，于左額葉皮層給予每天3次磁刺激，頻率為10 Hz，每次為600個(gè)脈沖，分為10個(gè)連續(xù)的序列，一共治療4周。在治療結(jié)束后的一周內(nèi)，51例受試者中有98%的受試者頭痛發(fā)作頻率降低50%，治療結(jié)束4周后，仍有80.4%受試者的頭痛發(fā)作頻率降低50%[19]。Anal等人使用TMS對(duì)偏頭痛組和對(duì)照組受試者不同時(shí)點(diǎn)的PT值進(jìn)行記錄，并觀察PT值隨時(shí)間的變化規(guī)律是否能預(yù)測(cè)隨后的偏頭痛發(fā)作。在10周內(nèi)，偏頭痛組16名病人和對(duì)照組9名受試者進(jìn)行了5次測(cè)量。結(jié)果顯示：偏頭痛病人在PT值測(cè)量中顯示出比對(duì)照更高的變異性，反應(yīng)出偏頭痛病人枕皮質(zhì)不穩(wěn)定興奮性水平。此外，特別高或特別低PT值可預(yù)測(cè)一些個(gè)體隨后的頭痛發(fā)作[20]。

四、小結(jié)與展望

偏頭痛是一種神經(jīng)功能障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。TMS是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、非侵入性的診療技術(shù)，近年來(lái)，其在偏頭痛方面的運(yùn)用日趨廣泛，已成為探索偏頭痛神經(jīng)系統(tǒng)生理病理的重要方法之一。本次綜述主要搜集了國(guó)內(nèi)外截止目前所發(fā)表的TMS運(yùn)用相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)其研究?jī)?nèi)容和目的不同，可以把主要文獻(xiàn)大致歸為發(fā)病機(jī)制、療效評(píng)價(jià)、治療、預(yù)防四個(gè)方面，各個(gè)方面先后運(yùn)用了運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的閾值、振幅及視覺(jué)誘發(fā)電位的視閾值等評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行研究評(píng)估，最后得出結(jié)論，認(rèn)為經(jīng)顱磁刺激技術(shù)可以通過(guò)檢測(cè)和對(duì)比大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的閾值、振幅及視覺(jué)誘發(fā)電位的光幻視閾值等指標(biāo)的變化，以及對(duì)偏頭痛病人的治療，以期為偏頭痛的發(fā)病機(jī)制、療效評(píng)價(jià)、治療方法及疾病預(yù)防提供客觀依據(jù)。