高血壓對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的影響

劉國(guó)勇 蘇曉靈 白明 張鉦

高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥、高齡、肥胖等是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的明確原因，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的觸發(fā)因素[1-2］。冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)在冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)可以給心肌供血，因此冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的發(fā)育程度對(duì)疾病預(yù)后有相當(dāng)大的影響，如通過(guò)預(yù)防急性心肌梗死來(lái)保護(hù)心肌和心力衰竭，冠狀動(dòng)脈完全閉塞時(shí)改善心肌存活，降低惡性心律失常和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3-6］。既往有很多研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┪ｋU(xiǎn)因素與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的關(guān)系，但還存在爭(zhēng)議。本文以高血壓對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的影響做一綜述。

1 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的機(jī)制和過(guò)程

冠狀動(dòng)脈之間存在相互吻合的微血管，這些微血管即是冠狀動(dòng)脈側(cè)支[7-8］。在正常生理狀態(tài)下，這些側(cè)支血管并無(wú)功能，當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞時(shí)，其成為具有功能性的側(cè)支循環(huán)血管，并隨著時(shí)間的推移進(jìn)行血管重塑[9］。

在主要心外膜冠狀動(dòng)脈閉塞的幾周內(nèi)，先前存在的微血管可以發(fā)展成較大的心外膜側(cè)支血管或間隔支側(cè)支血管[10］。冠狀動(dòng)脈完全閉塞導(dǎo)致下游血管的壓力下降和血流重新分布，這種再分布的血流增加了先前存在的小動(dòng)脈內(nèi)剪切力，觸發(fā)了一系列復(fù)雜的反應(yīng)，最終導(dǎo)致平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[2，10］。有研究提示，動(dòng)脈粥樣硬化引起的反復(fù)性缺血會(huì)觸發(fā)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的發(fā)生[2，10］。

冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成方式按照其發(fā)生發(fā)展過(guò)程主要有以下3種[11］：（1）擴(kuò)張，指原有的側(cè)支循環(huán)微血管擴(kuò)張、開(kāi)放，從無(wú)功能到有功能的發(fā)展；（2）增粗，指血管管壁細(xì)胞進(jìn)行分裂增殖，使血管直徑增大；（3）新生，指血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行增生，形成新的側(cè)支循環(huán)微血管，這個(gè)過(guò)程需要10～14 d。新生側(cè)支循環(huán)包括血管新生和動(dòng)脈生成。血管新生過(guò)程[11］：血管基質(zhì)被單核細(xì)胞釋放的酶所降解，由細(xì)胞外基質(zhì)消化吸收；內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，形成血管管腔相鄰的血管袢；周?chē)鷥?nèi)皮細(xì)胞以類(lèi)似出芽的方式形成新生小血管。這些新生的毛細(xì)血管網(wǎng)無(wú)平滑肌細(xì)胞存在，脆性高，無(wú)法承受正常灌注壓，且多存在于心內(nèi)膜下，冠狀動(dòng)脈造影顯示不出來(lái)。在形成新生小血管過(guò)程中，低氧是一個(gè)強(qiáng)烈的刺激因素。動(dòng)脈生成是由于血管剪切力變化導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，與單核細(xì)胞黏附，隨后釋放生長(zhǎng)因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖，使新生小動(dòng)脈管壁內(nèi)皮細(xì)胞下產(chǎn)生有平滑肌細(xì)胞構(gòu)成的動(dòng)脈中膜，能夠承受正常的灌注壓，這些新生的小動(dòng)脈多存在于心外膜，冠狀動(dòng)脈造影可顯示，與血管新生形成的毛細(xì)血管網(wǎng)明顯不同[9］。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與正常小動(dòng)脈無(wú)法區(qū)分的預(yù)成形的小動(dòng)脈側(cè)支直徑約為50 μm，并且由1至2層平滑肌細(xì)胞組成[12］。動(dòng)脈生成的過(guò)程導(dǎo)致小動(dòng)脈正向重塑為原始動(dòng)脈大小的12倍[12］。

在單個(gè)側(cè)支血管的重塑過(guò)程中，側(cè)支血管的數(shù)量也發(fā)生明顯的變化。Fulton等[7］發(fā)現(xiàn)側(cè)支血管口徑從非冠心病時(shí)的10～200 μm增加到冠心病時(shí)的100～800 μm。在冠心病發(fā)展過(guò)程中，側(cè)支動(dòng)脈口徑的增加伴隨著側(cè)支動(dòng)脈數(shù)量減少的過(guò)程，稱為側(cè)支修剪[13］。根據(jù)病理生理學(xué)及Hagen Poiseuille定律，修剪可能被解釋為一種有效減少血管阻力的方法，因?yàn)橄鄬?duì)于大量小血管數(shù)量的小幅度增加，少量血管口徑的大幅度增加對(duì)整體血流量的增加更加有效[13］。

2 高血壓對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)形成的影響

高血壓對(duì)微循環(huán)（包括冠狀動(dòng)脈微循環(huán)）的影響是一個(gè)相互影響的復(fù)雜過(guò)程。微循環(huán)包括從小動(dòng)脈（直徑小于100～300 μm）到相應(yīng)管徑的小靜脈，也是調(diào)節(jié)流動(dòng)阻力和灌注的部位[13-15］。與高血壓有關(guān)的外周阻力變化大部分來(lái)自150 μm以下的微血管[16］。高血壓對(duì)微循環(huán)有顯著的影響，使微血管對(duì)許多血管收縮物質(zhì)的敏感性增加，相較于血壓正常組，遺傳性高血壓動(dòng)物的局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性更高，內(nèi)皮依賴的擴(kuò)張性也較低[17］。肌原性反應(yīng)即小動(dòng)脈張力增高，是應(yīng)對(duì)逐漸升高血壓的一種抵抗反應(yīng)，同時(shí)也通過(guò)前列腺素類(lèi)和內(nèi)皮素依賴的機(jī)制得到放大[18］。雖然所有類(lèi)型的高血壓均未觀察到小動(dòng)脈壁的形態(tài)學(xué)改變，但這些變化也會(huì)影響微血管的結(jié)構(gòu)[19-21］。高血壓時(shí)可以觀察到微血管稀疏現(xiàn)象，微血管稀疏的第一階段是功能性的并且影響灌注的血管數(shù)量，但不影響微血管的血管總數(shù)，在這個(gè)階段，有效的血管擴(kuò)張是對(duì)微循環(huán)灌注的一種有效補(bǔ)充，可以消除高血壓病患者與血壓正常者因灌注血管數(shù)量不同引起的灌注差異[21］；第二階段是小動(dòng)脈減少和（或）毛細(xì)血管總數(shù)或密度在解剖學(xué)上的稀疏，而這種稀疏是非均勻性的[22］。在高血壓早期階段，也證實(shí)存在微血管稀疏[16］。從相互作用機(jī)制上講，微血管與高血壓之間的關(guān)系是一個(gè)正反饋的過(guò)程，即血壓增高，導(dǎo)致肌源性反應(yīng)——小動(dòng)脈張力增加，而后小動(dòng)脈負(fù)性重塑及微血管稀疏，后者進(jìn)一步導(dǎo)致組織灌注減少及外周阻力增加，這種血管適應(yīng)性反應(yīng)反過(guò)來(lái)進(jìn)一步引起血壓升高[23-27］。對(duì)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，高血壓導(dǎo)致小動(dòng)脈阻力增加、小動(dòng)脈中膜增厚、間質(zhì)纖維化增加和微血管稀疏，因而高血壓病患者的冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備減少[28-29］。

臨床上主要應(yīng)用冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve， CFR）來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能[30］。CFR受心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄程度和微循環(huán)功能的雙重影響，在心外膜冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄時(shí)只與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)有關(guān)，故可以用來(lái)評(píng)價(jià)無(wú)明顯心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄患者的微循環(huán)功能。Erdogan等[31］應(yīng)用經(jīng)胸多普勒超聲評(píng)估高血壓病及高血壓前期CFR受損情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病組的CFR顯著低于高血壓前期組和正常對(duì)照組；而高血壓前期組的CFR顯著低于正常組，且在校正其他變量后的多變量模型中發(fā)現(xiàn)高血壓前期和高血壓病是CFR降低的顯著預(yù)測(cè)因素。對(duì)于冠狀動(dòng)脈正常的高血壓病患者，不論是否有心肌肥厚，其CFR都是明顯降低的，且CFR與左心室肥厚程度（左心室重量）呈反比[32-35］。對(duì)于難治性高血壓病近來(lái)也有研究，與非難治性高血壓病相比，難治性高血壓病患者CFR受損更重[36］。Tsiachris等[37］發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈正常的高血壓病患者CFR受損程度與腎功能受損程度（白蛋白與肌酸酐比率）呈正比?？傊哐獕夯颊吖跔顒?dòng)脈微循環(huán)功能是受損的，合并左心室肥厚、腎功能受損等時(shí)受損更嚴(yán)重，難治性高血壓病患者的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)受損也更嚴(yán)重，而這種損傷勢(shì)必對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成造成影響。

3 冠心病患者高血壓與冠狀動(dòng)脈側(cè)支的關(guān)系

生理狀態(tài)下，冠狀動(dòng)脈之間存在相互吻合的微血管即是冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管。當(dāng)冠狀動(dòng)脈無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，高血壓就已經(jīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)（包括側(cè)支循環(huán)）造成了損傷；而當(dāng)冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)明顯狹窄尤其急性閉塞時(shí)，這些側(cè)支循環(huán)在突然增加的剪切力作用下急性擴(kuò)張開(kāi)放，隨后逐漸進(jìn)行重塑及修剪，最終形成一定成熟度的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)。所以高血壓對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支的影響可能在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的不同時(shí)期，尤其是在冠狀動(dòng)脈急性閉塞和慢性閉塞時(shí)是不同的。同時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的評(píng)價(jià)目前沒(méi)有理想的方法，比較經(jīng)典的方法是Rentrop分級(jí)方法[38］。而研究者在使用時(shí)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)往往不一致，再加上選擇的人群及高血壓定義不同或不清，導(dǎo)致了大量研究結(jié)果大相徑庭。

3.1 高血壓對(duì)不穩(wěn)定期冠心病冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成的影響

不穩(wěn)定期冠心病主要指急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS），包括急性心肌梗死（acute mocardial infarction，AMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris UP），AMI包括ST段抬高型急性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型急性心肌梗死（Non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。

Sumargo等[39］研究了AMI（STEMI 114例，NSTEMI 34例）情況下高血壓與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系：對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)采用Rentrop分級(jí)方法，2～3級(jí)定義為良好側(cè)支循環(huán)；高血壓病沒(méi)有定義，推測(cè)可能來(lái)自病史；該研究發(fā)現(xiàn)高血壓病是形成良好冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的獨(dú)立因素，即高血壓病為促進(jìn)因素，但該研究混合了兩種心肌梗死類(lèi)型，且冠狀動(dòng)脈狹窄程度和發(fā)病時(shí)間都沒(méi)有考慮。謝飛等[40］研究了647例在發(fā)病12 h內(nèi)行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的AMI患者，將Rentrop 1～3級(jí)定義為良好側(cè)支循環(huán)，是否有高血壓病根據(jù)病史確定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病是抑制良好側(cè)支循環(huán)形成的獨(dú)立因素。Koerselman等[41］分析了237例心絞痛（angina pectoris， AP）和AMI患者（AP未區(qū)分類(lèi)型，AP和AMI的比例未說(shuō)明，AMI發(fā)病時(shí)間也未說(shuō)明），高血壓定義為收縮壓（systolic blood pressure， SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓（diastolic blood pressure， DBP）≥95 mmHg，同樣將Rentrop 1～3級(jí)定義為良好側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)級(jí)別與SBP、DBP、平均動(dòng)脈壓（mean atery pressure， MAP）呈反比，即高血壓是抑制因素。Meisel等[42］研究了152例AMI患者（其中STEMI 128例）且造影顯示血管為完全閉塞，發(fā)病時(shí)間在12 h內(nèi)的患者116例、超過(guò)12 h的患者36例，側(cè)支循環(huán)測(cè)量為定量的側(cè)支循環(huán)血流指數(shù)（collateral flow index， CFI），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFI與MAP呈反比（r =-0.16，P=0.005），雖然研究中沒(méi)有比較高血壓病與非高血壓病患者的CFI，但一般來(lái)說(shuō)高血壓病患者的MAP要高于非高血壓患者。

Fujita等[43］分析了發(fā)病12 h內(nèi)的248例AMI患者，高血壓定義為SBP≥160 mmHg或DBP≥95 mmHg或正在治療的高血壓，同樣將Rentrop 2～3級(jí)定義為良好側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)是否有高血壓與側(cè)支循環(huán)無(wú)關(guān)。Kilian等[44］對(duì)200例僅有1支血管閉塞的患者進(jìn)行了分析，包括ACS和穩(wěn)定性冠心?。╯table coronary artery disease， SCAD），發(fā)病時(shí)間未知，將Rentrop 3級(jí)定義為良好側(cè)支循環(huán)，是否有高血壓來(lái)自病歷回顧；經(jīng)多因素回歸分析為發(fā)現(xiàn)高血壓與良好側(cè)支循環(huán)無(wú)相關(guān)性。Sivri等[45］分析了114例血管完全閉塞的STEMI患者，發(fā)病時(shí)間未知，高血壓定義為SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治療的高血壓，同樣將Rentrop 1～3級(jí)定義為有側(cè)支循環(huán)，通過(guò)多因素分析未發(fā)現(xiàn)高血壓與有側(cè)支循環(huán)有關(guān)。

3.2 高血壓對(duì)穩(wěn)定期冠心病冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成的影響

穩(wěn)定期冠心病（即SCAD）是指心肌可逆性供氧需氧失衡，可在勞累、情緒激動(dòng)等情況下發(fā)生[46］。2013 年歐洲心臟學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠心病管理指南對(duì)SCAD的定義進(jìn)行了擴(kuò)展，除了勞力性穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris， SAP）外，同時(shí)包括既往已明確的病變經(jīng)治療后癥狀消失、需定期隨訪的穩(wěn)定患者（低危的不穩(wěn)定型心絞痛、變異型心絞痛、微血管病性心絞痛）以及有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)檢查提示有無(wú)癥狀缺血性心臟病的患者（如以呼吸困難等心力衰竭癥狀引起的缺血性心肌病患者）[47］。本文中SCAD主要指SAP。

Shen等[48］研究了559例SAP合并慢性完全閉塞（chronic total occlusion， CTO）病變患者，高血壓定義為SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治療的高血壓，將Rentrop 0～1級(jí)定義為較差的側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓與較差的側(cè)支循環(huán)相關(guān)。Kornowski等[49］對(duì)112例冠狀動(dòng)脈血管閉塞大于1個(gè)月的CTO病變患者進(jìn)行了研究，根據(jù)病史及是否在使用降壓藥治療來(lái)確定是否有高血壓病，對(duì)側(cè)支循環(huán)使用Rentrop分級(jí)方法，根據(jù)Retrop 0～3級(jí)分為4組進(jìn)行比較，未發(fā)現(xiàn)高血壓與Rentrop分級(jí)之間有關(guān)。而Shu等[50］研究了220例SAP合并CTO病變男性患者，高血壓定義為SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg或正在治療的高血壓，將Rentrop 2～3級(jí)定義為良好側(cè)支循環(huán)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)高DBP（＞90 mmHg）與良好側(cè)支循環(huán)相關(guān)。其后的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)DBP對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的影響存在“J”形曲線，75 mmHg＜“J”點(diǎn)≤95 mmHg，65 mmHg＜DBP≤95 mmHg與側(cè)支循環(huán)的Rentrop分級(jí)呈正比，在DBP＞95 mmHg 與側(cè)支循環(huán)的Rentrop分級(jí)呈反比[51］。Shen等[52］也對(duì)合并和不合并2型糖尿病的SAP并CTO病變患者做了DBP與冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)關(guān)系的研究，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的“J”形曲線現(xiàn)象，印證了Shu等[51］的發(fā)現(xiàn)。

3.3 其他定義冠心病高血壓對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的影響

劉茜等[53］研究了146例冠狀動(dòng)脈造影提示主要心外膜血管狹窄＞50%的患者，是否有高血壓病來(lái)自病史，將Rentrop 1～3級(jí)定義為有側(cè)支循環(huán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病是有側(cè)支循環(huán)的促進(jìn)因素。Bhatt等[54］分析了563例行冠狀動(dòng)脈造影的患者，冠狀動(dòng)脈狹窄程度未說(shuō)明，是否有側(cè)支循環(huán)根據(jù)冠狀動(dòng)脈手術(shù)報(bào)告，是否有高血壓病根據(jù)病例記錄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有高血壓病患者側(cè)支循環(huán)的比例更高（OR1.75，P=0.034）。Ege等[55］對(duì)245例冠狀動(dòng)脈造影提示主要心外膜血管狹窄≥70%的患者進(jìn)行了研究，分析了冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)與主動(dòng)脈內(nèi)壓力的關(guān)系，將Rentrop 3級(jí)定義為良好側(cè)支循環(huán)。結(jié)果顯示較低的中心（主動(dòng)脈內(nèi)）DBP與良好側(cè)支循環(huán)相關(guān)。

4 展望

以上這些研究結(jié)果差異很大，考慮與研究對(duì)象選擇、發(fā)病時(shí)間、高血壓定義、側(cè)支循環(huán)定義（或測(cè)量方法）等有關(guān)?？偟膩?lái)說(shuō)，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化未引起明顯血管狹窄之前，高血壓對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的影響是負(fù)性的，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在高血壓的影響下是受損的；但當(dāng)冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)明顯狹窄尤其是閉塞的情況下，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血管兩端出現(xiàn)了明顯壓力階差，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在血流剪切力作用下進(jìn)行擴(kuò)張、開(kāi)放、重塑和修剪，此時(shí)高血壓對(duì)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)影響是復(fù)雜的，不是一個(gè)線性過(guò)程，正如Shu等[51］研究提示的一樣，隨著血壓的增加，高血壓對(duì)存在明顯壓力階差的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的影響開(kāi)始可能是促進(jìn)因素，但隨著血壓的進(jìn)一步升高反而成了抑制因素。未來(lái)的研究需要針對(duì)不同的研究對(duì)象如處于不同病程的心肌梗死患者進(jìn)行有針對(duì)性的研究。高血壓方面也需要對(duì)高血壓病程、血壓程度及治療情況等方面來(lái)定義研究。對(duì)于冠狀動(dòng)脈側(cè)支的評(píng)價(jià)，Rentrop分級(jí)方法只是一個(gè)半定量的評(píng)價(jià)方法，其他定量的方法CFR、CFI及其改進(jìn)的方法可能是今后研究的一個(gè)重要方向。同時(shí)開(kāi)發(fā)治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)（包括側(cè)支循環(huán)）障礙的藥物也是一個(gè)必要的方向[56］。