經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療相關(guān)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展

歐洋 沈偉 施海明

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是恢復(fù)冠狀動(dòng)脈有效血運(yùn)的主要手段，使患者獲益明顯。2018年4月全國介入心臟病學(xué)論壇（CCIF）公布了2009-2017年中國大陸PCI患者數(shù)，從公布的數(shù)據(jù)上看PCI術(shù)數(shù)量逐年上升。在成功血運(yùn)重建患者中，排除急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心力衰竭、瓣膜病等后，仍有高達(dá)30%患者存在持續(xù)心絞痛和（或）勞力誘發(fā)心肌缺血的證據(jù)［1］。還有一部分患者能觀察到無臨床癥狀的心肌壞死標(biāo)志物［如心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）、肌酸激酶］的釋放。這些與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙密切相關(guān)［2］。因此，本文就PCI相關(guān)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙進(jìn)行綜述。

1 定義的沿革及演進(jìn)

1958年Sones等［3］開展了全球第一臺(tái)冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）術(shù)。1970年Favaloro等［4］開展了世界上首例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。1977年Grüntzig完成第一臺(tái)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)［5］。半個(gè)多世紀(jì)以來，這三項(xiàng)技術(shù)逐步得到完善，應(yīng)用至全球數(shù)億患者，許多患者因此獲益。然而，心外膜冠狀動(dòng)脈阻塞似乎并不能解釋所有心絞痛的發(fā)生。其中一部分患者即使有心絞痛癥狀，但CAG卻未發(fā)現(xiàn)有明顯堵塞的血管，這一類應(yīng)該歸入哪一類疾病呢？1973年Kemp［6］第一次將該病命名為X綜合征（syndrome X）。1988年Cannon等［7］將其命名為微血管性心絞痛（microvascular angina）。2007年Camici 等［8］將此病命名為微血管功能異常（microvascular dysfunction）。2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)將該病命名為微血管功能異常，并列入冠心病臨床類型中［9］。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)（coronary microvascular）是指心外膜動(dòng)脈中由前小動(dòng)脈（直徑為100～500 μm）和微小動(dòng)脈（直徑＜100 μm）共同組成的微循環(huán)系統(tǒng)，該部分在CAG不能顯示，當(dāng)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能或血管外異常即發(fā)生冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，或稱為冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）［10］。Camici等［8］提出CMD按其發(fā)生的臨床基礎(chǔ)可分為四種類型：（1）無心肌疾病和阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMD；（2）阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMD；（3）心肌疾病的CMD；（4）醫(yī)源性CMD，包括PCI術(shù)后、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后及心臟移植術(shù)后等。

隨著臨床中引入敏感的cTn，發(fā)現(xiàn)近1/3行擇期PCI的患者術(shù)后cTn升高。因此，在最新的《第四版心肌梗死通用定義（2018年）》［11］指南中，更新了圍術(shù)期心肌損傷和心肌梗死的定義。圍術(shù)期心肌損傷是指：術(shù)前cTn正常的患者，術(shù)后大于99%參考值上限（upper reference limit，URL）；或術(shù)前值超上限但處于穩(wěn)定或下降趨勢的患者，術(shù)后值較術(shù)前值增加＞20%。圍術(shù)期心肌梗死是指：術(shù)前cTn正常患者術(shù)后超過99%URL的5倍（PCI術(shù)患者）或10倍（冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者），或術(shù)前cTn升高患者術(shù)后升高超過20%；并具備心肌缺血證據(jù)。通常PCI術(shù)后cTn升高有兩種情況，目前臨床常見的并發(fā)癥（包括無復(fù)流、血管夾層、邊支閉塞及急性血栓等），常伴隨急性心肌缺血，出現(xiàn)cTn升高；絕大部分無并發(fā)癥的患者也出現(xiàn)cTn升高，肉眼觀察不到，這可能與CMD相關(guān)。

2 PCI相關(guān)CMD的危險(xiǎn)因素

PCI相關(guān)CMD的危險(xiǎn)因素較多，雖未充分闡明，目前可分為以下幾類：（1）患者相關(guān)危險(xiǎn)因素。高齡、系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化、左心室射血分?jǐn)?shù)降低、糖尿病、慢性腎病、全身炎癥反應(yīng)、抗血小板藥物抵抗、遺傳、后天個(gè)體易感性等，這些因素均可能導(dǎo)致CMD。全身炎癥包括高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。有研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者容易發(fā)生微血管和大血管病變，這與心臟風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)［12］。糖尿病微血管病變?cè)谂R床較為常見，可以累及不同部位和器官，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、周圍神經(jīng)病變等。糖尿病微血管并發(fā)癥是因微小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微小靜脈的功能和結(jié)構(gòu)變化引起的。李萌玫等［13］將行擇期PCI的急性心肌梗死患者分為2型糖尿病組與非2型糖尿病組，結(jié)果顯示，2型糖尿病組患者微循環(huán)阻力指數(shù)顯著高于非2型糖尿病組［（29.12±7.45）U比（22.74±6.87）U，P=0.011］，提示2型糖尿病患者PCI術(shù)后比較容易發(fā)生CMD。臨床表現(xiàn)中，術(shù)前心肌標(biāo)志物升高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者術(shù)后PCI相關(guān)CMD風(fēng)險(xiǎn)更高［14］?；颊邔?duì)抗血小板藥物，如阿司匹林、噻吩吡啶類藥物抵抗，則會(huì)增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。遺傳和后天個(gè)體易感性在PCI相關(guān)的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)中起著重要調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)均證實(shí)，存在獲得性危險(xiǎn)因素（如高膽固醇血癥和糖尿?。┑幕颊呖赡芨菀装l(fā)生CMD［15-18］。（2）血管病變相關(guān)危險(xiǎn)因素。多支血管病變、鈣化、偏心性病變、血栓、斑塊負(fù)荷、病變數(shù)量、分叉病變、病變血管嚴(yán)重扭曲等可能導(dǎo)致術(shù)后心肌標(biāo)志物升高［19-21］。Stone等［22］通過多中心研究了富含脂質(zhì)成分粥樣硬化斑塊的影響，術(shù)前85例患者心肌標(biāo)志物均為正常范圍，斑塊成分使用血管內(nèi)超聲-近紅外光譜檢測。結(jié)果證實(shí)了富含脂質(zhì)成分的斑塊易于發(fā)生PCI相關(guān)心肌損傷，而且這種情況下的心肌損傷更多是遠(yuǎn)端微血管障礙和栓塞引起的。（3）手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素。支架擴(kuò)張、邊支支架置入、冠狀動(dòng)脈夾層形成、血管痙攣、遠(yuǎn)端栓塞、隱靜脈移植都與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)相關(guān)［23］。

3 PCI相關(guān)CMD的發(fā)病機(jī)制

臨床中導(dǎo)致PCI相關(guān)CMD的病理機(jī)制多樣，這些機(jī)制在不同臨床條件下有所不同，但在同一情況下可能交互作用。（1）遠(yuǎn)端栓塞。對(duì)于PCI患者，其冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜存在不穩(wěn)定或穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。對(duì)于不穩(wěn)定斑塊，在PCI術(shù)過程中因操作可使其破裂，雖然不影響心肌灌注，但可能會(huì)釋放炎癥因子和血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮素-1，形成微栓。而冠狀動(dòng)脈中的中性粒細(xì)胞可能將微栓和炎癥因子傳播到遠(yuǎn)端，導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞，引起微循環(huán)障礙甚至心肌梗死。當(dāng)微栓阻塞冠狀動(dòng)脈毛細(xì)血管＞50%時(shí)，心肌灌注開始下降；微栓還可能加重再灌注損傷。對(duì)于穩(wěn)定斑塊，在PCI術(shù)中因操作可致其向不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)變，進(jìn)而產(chǎn)生上述反應(yīng)引起CMD。（2）缺血損傷。PCI過程中可能出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈夾層、血管急性閉塞、術(shù)中迷走反射血壓低、冠狀動(dòng)脈低灌注、因病變復(fù)雜手術(shù)時(shí)間過長及球囊擴(kuò)張時(shí)間過長等，這些會(huì)引起缺血癥狀，造成微血管功能異常。長時(shí)間缺血后在電鏡下可觀察到嚴(yán)重的毛細(xì)血管損傷，以內(nèi)皮突起和膜結(jié)合物為代表的物質(zhì)阻塞了毛細(xì)血管管腔，血管紅細(xì)胞填充內(nèi)皮間隙，這種改變伴有既往缺血區(qū)心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）的降低［24］。由于內(nèi)皮細(xì)胞上P選擇蛋白表達(dá)缺失，炎癥細(xì)胞黏附內(nèi)皮的現(xiàn)象很常見。此外，心肌間質(zhì)水腫和心肌細(xì)胞腫脹壓迫毛細(xì)血管和小動(dòng)脈，進(jìn)一步減少流經(jīng)這些功能障礙血管的流量［25］。從而引起微血管結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致CMD。（3）再灌注損傷。當(dāng)PCI成功后冠狀動(dòng)脈再灌注，此時(shí)冠狀動(dòng)脈中存在的中性粒細(xì)胞、血小板隨血流填充至冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，中性粒細(xì)胞-血小板聚集物進(jìn)一步堵塞毛細(xì)血管腔，還會(huì)產(chǎn)生大量血管收縮物質(zhì)和炎癥介質(zhì)，引起CMD和阻塞。此外，因缺血時(shí)間增長，心肌細(xì)胞內(nèi)H+濃度增高，Na+/H+交換增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)Na+增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜Na+/Ca2+交換增強(qiáng)，引起鈣超載，血管收縮增強(qiáng)，導(dǎo)致線粒體膜滲透性轉(zhuǎn)換孔的開放，加重鈣超載，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，引起心肌細(xì)胞腫脹。當(dāng)再灌注時(shí)伴隨著pH值的快速正?；?，細(xì)胞外滲透壓迅速恢復(fù)正常，細(xì)胞膜便發(fā)生破裂。同樣，長時(shí)間缺血的中性粒細(xì)胞在心臟再灌注過程中釋放氧化劑、蛋白水解酶和促炎介質(zhì)，導(dǎo)致組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。受損內(nèi)皮細(xì)胞釋放縮血管物質(zhì)，中性粒細(xì)胞和血小板共同促使冠狀動(dòng)脈微循環(huán)維持這種微血管收縮狀態(tài)［26］，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生CMD。對(duì)于ST段抬高型心肌梗死患者，及時(shí)行急診PCI實(shí)現(xiàn)再灌注是目前治療的關(guān)鍵［27］。部分患者心外膜冠狀動(dòng)脈實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建后，心肌再灌注卻很少或者未成功，這種現(xiàn)象被稱為“無復(fù)流”（no-reflow），現(xiàn)普遍被認(rèn)為是微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）引起的。MVO引起CMD，最終影響心肌再灌注，導(dǎo)致預(yù)后不良［28］。1974年Kloner等［25］首次在動(dòng)物試驗(yàn)中報(bào)道了MVO現(xiàn)象。所以無復(fù)流現(xiàn)象實(shí)質(zhì)為冠狀動(dòng)脈微血管功能嚴(yán)重失調(diào)。（4）原發(fā)性血管收縮。在PCI術(shù)后，擴(kuò)張部位和遠(yuǎn)端可能發(fā)生冠狀動(dòng)脈狹窄，因而術(shù)后CMD仍可能繼續(xù)存在。這是由于可逆性的α-腎上腺素受體能介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈微血管收縮所致，臨床上表現(xiàn)為PCI術(shù)后仍有心肌缺血癥狀。

4 PCI相關(guān)CMD的防治

成功的PCI讓患者獲益，但PCI術(shù)后發(fā)生CMD則會(huì)減少甚至抵消獲益，因此需進(jìn)行預(yù)防和治療。

4.1 機(jī)械性預(yù)防

（1）直接支架置入術(shù)。PCI術(shù)中操作不當(dāng)引起CMD的情況不少見，如球囊過度擴(kuò)張。一項(xiàng)研究顯示，與球囊預(yù)擴(kuò)張后支架置入相比，直接支架置入可以降低穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后CMD的發(fā)生率［29］。而一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，直接支架置入術(shù)在臨床終點(diǎn)上并不優(yōu)于球囊預(yù)擴(kuò)張后支架置入術(shù)［30］。因此，這些研究結(jié)果還需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。（2）遠(yuǎn)端和近端保護(hù)過濾器。目前臨床上常用的防止微栓塞的血管遠(yuǎn)端保護(hù)裝置是過濾器和抽吸導(dǎo)管（血栓切除術(shù)）。使用過濾器進(jìn)行遠(yuǎn)端保護(hù)在大隱靜脈移植物（saphenous vein graft，SVG）行PCI中似乎是有益的，但在冠狀動(dòng)脈行PCI中沒有常規(guī)使用。SAFER試驗(yàn)［31］顯示，在SVG中應(yīng)用栓塞保護(hù)裝置顯著降低了圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率，且隨訪30 d時(shí)主要不良心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了42%。當(dāng)遠(yuǎn)端保護(hù)裝置在SVG干預(yù)中不可行時(shí)，近端保護(hù)裝置是一種替代方法。

4.2 缺血預(yù)適應(yīng)（ischaemic preconditioning，IPC）

IPC是指在冠狀動(dòng)脈病變支架置入術(shù)前，首先使用球囊多次、短時(shí)阻塞冠狀動(dòng)脈，造成短暫性心肌缺血，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)PCI術(shù)后缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。這種內(nèi)源性心臟保護(hù)現(xiàn)象機(jī)制是復(fù)雜的。Laskey等［32］研究了IPC在經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)期間的作用，將150例患者隨機(jī)分為預(yù)處理組和對(duì)照組，預(yù)處理組通過兩次冠狀動(dòng)脈球囊充氣（間隔5 min）再行PCI，與對(duì)照組相比，預(yù)處理組患者肌酸激酶（reatine kinase，CK）升高率顯著降低（7.1%比25%，P＜0.005）。通過對(duì)遠(yuǎn)離心臟的器官或組織進(jìn)行短暫的非致死性缺血和再灌注，可以達(dá)到類似的心臟保護(hù)水平，從而避免了直接治療心臟的需要，這種現(xiàn)象被稱為遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischaemic preconditioning，RIPC）［33］。曾凱東等［34］研究了RIPC對(duì)成功行PCI ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)灌注的影響，將受試者分為RIPC組與對(duì)照組，RIPC組術(shù)后校正的心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（TIMI）幀數(shù)低于對(duì)照組［（18.12±6.4）幀比（26.04±8.55）幀， P＜0.001］，而術(shù)后1 h ST段回落率≥70%比例則高于對(duì)照組（88% 比 64%， P=0.014），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種心臟保護(hù)干預(yù)是非侵入性的、簡單的，幾乎沒有成本，未見明顯不良反應(yīng)。

4.3 藥物預(yù)防

（1）抗血小板藥物。血小板活化在PCI相關(guān)心肌梗死的病理生理學(xué)過程中起重要作用，抗血小板藥物是一線預(yù)防藥物，以抵消PCI相關(guān)CMD。阿司匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制藥能有效防止并發(fā)癥或減少圍術(shù)期心肌損傷。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制藥通過特異性表面膜糖蛋白細(xì)胞受體附著在膠原蛋白和von Willebrand因子上并被激活。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體因其在血小板聚集中的核心作用而備受關(guān)注。一項(xiàng)Meta分析表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制藥已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯示可降低圍術(shù)期梗死［35］。但目前只建議在冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)用臨床雙聯(lián)抗血小板方案［36］。（2）腺苷。腺苷是體內(nèi)嘌呤核苷酸的代謝中間產(chǎn)物，是冠狀動(dòng)脈血流代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。低氧血癥、冠狀動(dòng)脈低灌注等因素引起心肌供氧/需氧失調(diào)，最終使腺苷生成和釋放增加，從而舒張冠狀小動(dòng)脈，增加心肌血流量，促進(jìn)氧氣釋放。一項(xiàng)小樣本隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，腺苷治療組術(shù)后肌酸激酶同工酶增加值為（1.15±1.9）μg/L，對(duì)照組為（7.36±10.12）μg/L，表明腺苷能降低圍術(shù)期心肌損傷的程度［37］。腺苷能否改善再灌注治療中的微循環(huán)灌注尚有爭議，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（3）他汀類藥物，即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制藥。研究發(fā)現(xiàn)這類藥物除具有降脂作用外，還具有多種非降脂多效作用，包括改善內(nèi)皮功能、減少氧化應(yīng)激、減少血小板黏附、增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性等［38］。一氧化氮被認(rèn)為是心臟保護(hù)的重要信號(hào)分子，參與了他汀類藥物治療的其他多效作用，其多效性可能在臨床療效中扮演重要角色。（4）β 阻滯藥。β 阻滯藥一是通過降低心肌收縮力、心率和血壓，進(jìn)而降低心肌耗氧量，同時(shí)通過延長心臟舒張期增加冠狀動(dòng)脈及其側(cè)支血供和灌注，來減少和緩解心肌缺血發(fā)作；二是可縮小梗死范圍。一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，與對(duì)照組相比，PCI術(shù)前冠狀動(dòng)脈注射普萘洛爾（15 μg/kg）可減少PCI圍術(shù)期急性心肌梗死的發(fā)生［39］。（5）曲美他嗪。曲美他嗪是一種哌嗪衍生物，具有舒張冠狀動(dòng)脈作用，因其附加的保護(hù)心臟的預(yù)適應(yīng)特性而被廣泛研究。曲美他嗪可保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)腺苷三磷酸水平的下降，保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，266例患者再灌注前30 min給予60 mg曲美他嗪負(fù)荷劑量，術(shù)后肌鈣蛋白I水平顯著降低［40］。但還需更大樣本的研究提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（6）尼可地爾。尼可地爾是腺苷三磷酸敏感的鉀通道的開放劑。一項(xiàng)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾有助于改善心肌血供，降低梗死心肌范圍，還能減少中性粒細(xì)胞的活化［41］。郭文玉等［42］以冠狀動(dòng)脈慢血流患者為研究對(duì)象，將其分為A組和B組，A組給予尼可地爾治療，B組給予阿托伐他汀治療，結(jié)果認(rèn)為尼可地爾可有效降低患者微循環(huán)阻力指數(shù)，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。

5 小結(jié)與展望

PCI相關(guān)CMD在臨床中不容易識(shí)別，隨著PCI的普及和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)檢測技術(shù)的發(fā)展，臨床逐漸認(rèn)識(shí)并重視PCI相關(guān)的CMD，治療上也開始強(qiáng)調(diào)PCI相關(guān)CMD的防治。因此，我們需要及時(shí)發(fā)現(xiàn)PCI相關(guān)的CMD，并給予及時(shí)有效的干預(yù)。

我國近年來在診斷和治療阻塞性心外膜冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease， CAD）方面取得了飛速的進(jìn)步。但我們面臨的挑戰(zhàn)是超越傳統(tǒng)心外膜CAD的認(rèn)識(shí)，深入理解PCI相關(guān)CMD的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷、預(yù)后、防治。這將需要標(biāo)準(zhǔn)化的非侵入性和侵入性診斷方案，更多和更大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以及良好的合并微血管疾病的患者人群。