脂肪量和肥胖相關(guān)基因與惡性腫瘤的研究進(jìn)展

譚愛花 陸永奎 謝偉敏

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及骨、軟組織腫瘤內(nèi)科

脂肪量和肥胖相關(guān)（fat mass and obesity-associated，F(xiàn)TO）基因最初被認(rèn)為是2型糖尿病的易感基因，其內(nèi)含子1區(qū)的多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)。近年有研究發(fā)現(xiàn)，這些變異位點(diǎn)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［1］。參與致癌作用的SNPs通常位于蛋白質(zhì)編碼序列外的區(qū)域并影響靶基因的表達(dá)調(diào)控，而這些調(diào)控可能結(jié)合了營(yíng)養(yǎng)與環(huán)境因素，共同促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，有研究發(fā)現(xiàn)FTO基因表達(dá)異常及其去甲基化功能改變參與了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展［2］。本文就FTO基因與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 FTO基因的概述

FTO基因位于16號(hào)染色體（q12.2），長(zhǎng)約41 050 kb，包含9個(gè)外顯子區(qū)域，在脂肪、胰腺、肝臟等多種組織或器官中表達(dá)，其中在下丘腦中表達(dá)最高［3］。FTO基因編碼的蛋白為去甲基化酶，屬于依賴鐵離子和酮戊二酸的加雙氧酶家族成員，與烷烴羥化酶具有較高同源性［4］。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO蛋白能催化單鏈DNA上3-甲基胸腺嘧啶和單鏈RNA上3-甲基尿嘧啶的去甲基化反應(yīng)［5］。隨后有研究報(bào)道FTO蛋白對(duì)RNA上的6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）具有去甲基化修飾作用［6］。m6A廣泛分布于人類細(xì)胞7 000多個(gè)mRNA和300個(gè)非編碼RNA轉(zhuǎn)錄本中，且主要分布在mRNA的蛋白質(zhì)編碼序列（coding sequences，CDS），3'非翻譯區(qū)（3'untranslated region，3'UTR），終止密碼子附近，剪切位點(diǎn)附近以及外顯子區(qū)域［7］，其甲基化修飾可通過影響RNA的穩(wěn)定性，即通過mRNA降解及翻譯調(diào)控基因表達(dá)。此外，F(xiàn)TO蛋白還是N6，2'-O-二甲基腺苷（N6，2'-O-dimethyladenosine，m6Am）的去甲基化酶。研究發(fā)現(xiàn)m6Am的去甲基化酶修飾與RNA的去帽密切相關(guān)，且去帽是影響RNA穩(wěn)定性的直接原因之一［8］。

FTO基因的主要生理功能為調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝速率、能量平衡、體重及體脂聚集［9］。小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FTO基因過表達(dá)可導(dǎo)致肥胖，而FTO基因缺失或功能位點(diǎn)缺失則表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和早期高死亡率［10-12］。有研究［13］發(fā)現(xiàn)，肥胖與多種惡性腫瘤如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等密切相關(guān)，其誘導(dǎo)的慢性炎癥可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移。FTO基因作為肥胖易感基因，其高表達(dá)可促進(jìn)乳腺癌［14］、子宮內(nèi)膜［15］、胰腺癌［16］等肥胖相關(guān)惡性腫瘤增殖、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并影響總生存。RNA m6A甲基化修飾與干細(xì)胞的自我更新和分化密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO蛋白可能通過對(duì)下游靶基因RNA m6A進(jìn)行去甲基化修飾，調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，從而促進(jìn)急性髓性白血病［17］、肺癌［18］以及消化系統(tǒng)腫瘤［19］的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)介導(dǎo)宮頸鱗癌［20］的放化療抵抗。此外，有研究報(bào)道FTO基因非編碼區(qū)域的多個(gè)SNPs（如rs17817449、rs11075995、rs9939609、rs1477196、rs8050136 等）與乳腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［21-22］。這些非編碼區(qū)的SNP位點(diǎn)與其編碼區(qū)的位點(diǎn)一樣，能夠影響RNA的加工處理及干擾轉(zhuǎn)錄的起始過程，同時(shí)改變啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和沉默子序列的穩(wěn)定性及翻譯［23］。

2 FTO基因與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 FTO基因與乳腺癌

肥胖與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，F(xiàn)TO基因作為新近確定的肥胖易感基因，目前已有較多研究報(bào)道FTO基因表達(dá)與乳腺癌的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)；敲低FTO基因后，乳腺癌細(xì)胞增殖及集落形成受抑制，且細(xì)胞凋亡增加；在FTO基因敲低的乳腺癌細(xì)胞中進(jìn)一步敲除促凋亡基因BNIP3后，乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，而凋亡減少［14］。該研究進(jìn)一步行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)FTO基因下調(diào)可抑制小鼠乳腺腫瘤的生長(zhǎng)及遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移，其編碼的FTO蛋白可能通過介導(dǎo)BNIP3 mRNA 3'UTR中的m6A去甲基化修飾誘導(dǎo)BNIP3降解，從而發(fā)揮促腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因在乳腺癌細(xì)胞株（MCF-7、MDA-MB-231）中高表達(dá)，且可能通過PI3K/AKT信號(hào)通路影響乳腺癌細(xì)胞的能量代謝［24］。TAN等［25］對(duì)79例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織及其癌旁正常組織（其中Luminal A或B1型23例，HER-2過表達(dá)型35例，三陰型21例）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FTO基因在乳腺癌組織中的表達(dá)水平較癌旁正常組織明顯升高，其中激素受體陰性或HER-2過表達(dá)患者的FTO基因表達(dá)水平高于激素受體陽性或HER-2陰性患者，乳腺癌組織分級(jí)為3級(jí)的患者FTO基因表達(dá)水平略高于組織分級(jí)低的患者。近期亦有研究［14］報(bào)道FTO基因在人乳腺癌組織中的表達(dá)上調(diào)，且FTO基因高表達(dá)與乳腺癌患者生存率低有關(guān)。綜上認(rèn)為，F(xiàn)TO基因高表達(dá)促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，且與乳腺癌不良預(yù)后有關(guān)，可能是乳腺癌新的潛在治療靶點(diǎn)。

近年來，許多研究報(bào)道了不同種族人群中FTO基因多態(tài)位點(diǎn)rs17817449、rs11075995、rs9939609及rs1477196與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，但各研究結(jié)果不一致，尚存爭(zhēng)議。ZHANG等［26］在中國(guó)人群研究中發(fā)現(xiàn)rs17817449位點(diǎn)與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)；而rs11075995位點(diǎn)與激素受體陰性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但與激素受體陽性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。在歐洲人群中亦發(fā)現(xiàn)rs11075995位點(diǎn)與雌激素受體陰性乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且不依賴于體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）［27］。然而，在非裔美國(guó)婦女人群［28］及歐洲人群［29］研究中發(fā)現(xiàn)rs17817449位點(diǎn)與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且歐洲人群中激素受體陰性乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)高于陽性患者（P=0.039）。在伊朗人群研究中發(fā)現(xiàn)，rs9939609位點(diǎn)及rs1477196位點(diǎn)與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)［30］，巴西人群中rs9939609位點(diǎn)亦與乳腺癌發(fā)生無關(guān)［31］。但有報(bào)道美國(guó)人群中rs9939609位點(diǎn)及rs1477196位點(diǎn)與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［21］。在中國(guó)人群中rs1477196 AA基因型與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)［32］。雖然上述研究報(bào)道的結(jié)果不完全一致，但是大部分研究認(rèn)為FTO基因的變異位點(diǎn)與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，且不同變異位點(diǎn)可能與不同激素受體狀態(tài)的乳腺癌患病有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因位點(diǎn)可能通過調(diào)控肥胖基因IRX3的表達(dá)而影響乳腺癌的發(fā)生發(fā)展［33］，但目前FTO基因位點(diǎn)與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的具體分子機(jī)制理尚未明確。

2.2 FTO基因與肺癌

近年來，有學(xué)者開始探索FTO基因表達(dá)與肺癌的關(guān)系。LI等［18］報(bào)道FTO mRNA和蛋白在人肺癌組織和細(xì)胞系中過表達(dá)，且與m6A含量降低有關(guān)；下調(diào)FTO基因后，肺癌細(xì)胞增殖速率降低且癌細(xì)胞的集落形成能力下降；裸鼠實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)抑制FTO基因表達(dá)可降低肺癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)速度。LIU等［34］研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)野生型FTO基因可促進(jìn)肺鱗癌細(xì)胞增殖和侵襲，而過表達(dá)突變體FTO基因（去甲基化功能喪失）則無此作用，提示FTO基因的致癌作用可能與其去甲基化活性有關(guān)。進(jìn)一步研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO蛋白可能通過減少M(fèi)ZF1 mRNA轉(zhuǎn)錄本m6A水平及提高M(jìn)ZF1 mRNA的穩(wěn)定性，增加MZF1的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)肺鱗癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)FTO基因高表達(dá)與肺鱗癌的不良預(yù)后有關(guān)，肺鱗癌組織中FTO基因高表達(dá)患者的總生存期（overall survival，OS）較FTO基因低表達(dá)患者短。而BRENNAN等［35］在一項(xiàng)來自中歐和東歐的7 000例人群的研究中發(fā)現(xiàn)rs9939609等位基因A與肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（OR=0.92，95%CI：0.84～1.00）?？梢奆TO基因及其去甲基化功能在肺癌的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

2.3 FTO基因與子宮內(nèi)膜癌

近年來，有大量研究報(bào)道了FTO基因表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。ZHU等［36］報(bào)道FTO基因在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織。ZHANG等［15］研究亦發(fā)現(xiàn)，與良性病變的子宮內(nèi)膜組織相比，F(xiàn)TO基因在子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)；同時(shí)FTO基因在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中亦呈高表達(dá)；敲低FTO基因后，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲能力減弱。該研究還發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞受雌激素刺激后，細(xì)胞核內(nèi)FTO基因表達(dá)明顯升高，且癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力增強(qiáng)，推測(cè)雌激素可能通過mTOR信號(hào)通路調(diào)控FTO蛋白的核定位，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖。FTO蛋白作為去甲基化酶中的一員，主要對(duì)RNA上的m6A進(jìn)行去甲基化修飾，而這些修飾在機(jī)體發(fā)育及腫瘤發(fā)生中對(duì)細(xì)胞分化和增殖具有重要作用。LIU等［37］研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織或正常子宮內(nèi)膜組織相比，約70%的子宮內(nèi)膜腫瘤存在m6A甲基化減少，而mRNA的m6A甲基化水平改變可能促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展。ZHU等［36］研究還發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌組織中FTO基因高表達(dá)患者的無病生存期（disease free survival，DFS）及OS均較FTO基因低表達(dá)患者短。關(guān)于FTO基因變異位點(diǎn)與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系，DELAHANTY等［38］研究發(fā)現(xiàn)FTO基因SNPs與BMI無關(guān)，但與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)，說明FTO基因可能通過非肥胖的途徑作用于子宮內(nèi)膜癌。但GAUDET等［39］選取417例子宮內(nèi)膜癌患者分析189個(gè)FTO基因標(biāo)簽SNPs時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些位點(diǎn)與子宮內(nèi)膜癌無關(guān)?？梢?，F(xiàn)TO基因高表達(dá)及其去甲基化功能與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展及早期復(fù)發(fā)有關(guān)，但目前對(duì)于FTO基因變異與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系尚未完全明確，仍需大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4 FTO基因與白血病

FTO基因作為m6A去甲基酶，在急性髓性白血病（acute myeloid leukaemia，AML）中發(fā)揮關(guān)鍵的致癌作用［17］。LI等［17］研究發(fā)現(xiàn)FTO基因在具有t（11q23）/MLL重排，t（15；17）/PML-RARA，F(xiàn)LT3-ITD和（或）NPM1突變的AML中高表達(dá)；在MLL重排的AML細(xì)胞系（MONOMAC-6、MV4-11）中轉(zhuǎn)染野生型FTO基因后，AML細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖能力增強(qiáng)，凋亡減少，同時(shí)細(xì)胞中mRNA m6A水平下降；而轉(zhuǎn)染突變體FTO基因（去甲基化功能喪失）后，AML細(xì)胞則無上述改變；干擾AML細(xì)胞中FTO基因的表達(dá)后，則出現(xiàn)與上述相反的結(jié)果。該研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO蛋白可通過降低下游靶基因（如ASB2和RARA）mRNA轉(zhuǎn)錄本中m6A水平，使這些基因表達(dá)增加，從而促進(jìn)AML癌基因介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化及AML發(fā)生，同時(shí)抑制全反式維甲酸誘導(dǎo)的AML細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的分化。MYC基因?qū)儆诰幋a核蛋白的癌基因，其產(chǎn)物可促進(jìn)細(xì)胞增殖、永生化、去分化和轉(zhuǎn)化等，在多種腫瘤形成過程中發(fā)揮重要作用。CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α基因（CCAAT/enhancer binding protein α，CEBPA）是維持造血系統(tǒng)粒系分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化平衡中起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)R-2-羥戊二酸可通過抑制FTO蛋白的去甲基化酶活性和促進(jìn)MYC和CEBPA轉(zhuǎn)錄本中m6A的聚積，從而降低MYC和CEBPA mRNA的穩(wěn)定性和表達(dá)水平，最終發(fā)揮抗AML的作用［40］。以上提示FTO基因及其去甲基化功能在AML的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.5 FTO基因與胰腺癌

FTO是機(jī)體重要的去甲基化酶，近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)FTO基因表達(dá)與胰腺癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)。TANG等［16］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因在胰腺癌細(xì)胞（SW1990、PANC 1、BXPC 3）中高表達(dá)；干擾FTO基因表達(dá)后，胰腺癌細(xì)胞的增殖能力下降，癌細(xì)胞內(nèi)DNA合成受損，且細(xì)胞凋亡增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因可能通過其RNA m6A去甲基化修飾作用增加原癌基因MYC表達(dá)水平而發(fā)揮促胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。提示FTO基因表達(dá)及其去甲基化功能與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能是其潛在的治療靶點(diǎn)。另有研究［22］發(fā)現(xiàn)，肥胖和2型糖尿病相關(guān)的FTO基因變異位點(diǎn)與胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；進(jìn)一步分析非西班牙裔白人群時(shí)發(fā)現(xiàn)，在正常 BMI人群中（BMI＜25 kg/m2），rs9939609A位點(diǎn)及rs8050136A位點(diǎn)與胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而在超重人群中（BMI≥25 kg/m2）與胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。PIERCE等［41］在歐洲人群研究中發(fā)現(xiàn)，rs8050136A位點(diǎn)與胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（OR=1.12，95%CI：1.02～1.23，P=0.02）。而日本人群中，與攜帶rs9939609 TA基因型的人群相比，攜帶TT基因型人群胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，且攜帶rs9939609 AA基因型和有糖尿病史人群罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高，但胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與BMI無關(guān)［42］。推測(cè)超重和（或）某些FTO基因多態(tài)性位點(diǎn)與胰腺癌的關(guān)系可能與種族有關(guān)，有關(guān)方面值得深入研究。

2.6 FTO基因與其他惡性腫瘤

有研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基化水平降低可促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖及侵襲［43］。XU 等［19］研究亦發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因在胃癌組織中的表達(dá)水平較癌旁組織高，且在低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期高的患者癌組織中表達(dá)更高，同時(shí)FTO基因高表達(dá)患者的OS較低表達(dá)患者短；而下調(diào)胃癌細(xì)胞株中FTO基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)可抑制癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，說明FTO基因與胃癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因在宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織及宮頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（SiHa，c-33a）中高表達(dá)，且FTO基因過表達(dá)可能促進(jìn)宮頸鱗狀細(xì)胞癌的放化療抵抗［20］。NOCK 等［44］在 30～40 歲的高加索人群研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO強(qiáng)連鎖不平衡變異位點(diǎn)與BMI增加相關(guān)，但與結(jié)直腸腺瘤無關(guān)；而在非裔美國(guó)人群中，rs8050136 A和rs17817449 G位點(diǎn)則與結(jié)直腸腺瘤患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，WEN等［45］利用TCGA數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO mRNA低表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌的不良預(yù)后相關(guān)，與上述報(bào)道的FTO基因高表達(dá)是腫瘤不良預(yù)后因素的結(jié)論相反，由此可見FTO基因可能在不同惡性腫瘤中的發(fā)揮不同作用。

3 小結(jié)

目前研究發(fā)現(xiàn)FTO基因在乳腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病及胰腺癌中高表達(dá)，可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療及預(yù)后，發(fā)揮促癌作用。但在腎透明細(xì)胞癌中FTO基因低表達(dá)與不良預(yù)后有關(guān)，說明FTO在不同惡性腫瘤的作用不同，有望成為腫瘤的治療靶點(diǎn)。但目前大部分研究局限于組織及細(xì)胞系方面的探索，體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尚少，F(xiàn)TO基因在惡性腫瘤中的確切作用及其分子機(jī)制亦尚未明確，仍需要更多的研究進(jìn)行分析。此外，F(xiàn)TO基因多態(tài)性位點(diǎn)與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌等惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，可能受研究樣本量大小、種族及腫瘤遺傳起源方面的影響，后續(xù)研究還需充分考慮上述影響因素，設(shè)計(jì)高質(zhì)量、足夠樣本人群的研究以明確FTO基因多態(tài)性對(duì)惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的影響。