重慶地區(qū)56例AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者臨床特征及死亡危險(xiǎn)因素分析

何小慶，魯雁秋，周怡宏，曾妍茗，李 瑤，秦圓圓，陳耀凱，劉 敏

馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyce marneffei, TM），原稱為馬爾尼菲青霉菌[1]，是一種條件致病菌，為溫度依賴性雙相型真菌，可引起局限性和全身播散性感染。馬爾尼菲籃狀菌病隨著AIDS的流行而迅速增多。目前，在東南亞地區(qū)已成為僅次于結(jié)核和隱球菌感染的第三大機(jī)會(huì)性感染[2]。本病可廣泛累及多個(gè)器官，極易全身播散，但由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，經(jīng)常因診斷不明或治療不及時(shí)而導(dǎo)致感染者死亡。本文回顧性分析2016年1月—2018年6月我中心收治的AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者的臨床資料，以探討重慶地區(qū)該類疾病的臨床特征。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 本研究病例均來自2016年1月1日—2018年6月1日重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科收治的確診為AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者56例。平均年齡為（38.23±11.23）歲，青年人（18～44歲）占比最高為67.9%，中年人（45～49歲）次之為25.0%，男性占比為78.6%，高于女性的21.4%，體質(zhì)量下降≥2 kg的患者占比為80.4%。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIDS診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組制訂的《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[3]。播散性馬爾尼菲籃狀菌病以血液和/或骨髓培養(yǎng)出TM為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法 收集和分析56例患者臨床資料，提取基本信息、臨床癥狀及體征；采集所有患者在院期間的血常規(guī)與生化指標(biāo)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV RNA載量及G試驗(yàn)與GM試驗(yàn)陽性例數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析影響患者死亡的相關(guān)因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 56例患者中性接觸感染HIV 54例，靜脈注射吸毒感染2例；以無業(yè)人員為主，農(nóng)民次之；常駐重慶境內(nèi)25例，發(fā)病前曾居住在廣東者最多，其次為貴州。血培養(yǎng)TM陽性患者56例，另有皮膚活檢培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、胸水培養(yǎng)陽性患者各1例。CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均值（22.16±30.83）個(gè)/μl，其中＜50個(gè)/μl者51例，占比91.1%。85.8%患者HIV RNA＞103copies/ml，其中21.5%患者HIV RNA≥105copies/ml。未啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）者44例，啟動(dòng)ART者12例，最長1年，最短2周，其中啟動(dòng)ART≥3個(gè)月者8例，占比14.3%。詳見表1。

2.2 臨床表現(xiàn) AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱，其次為肺部滲出性病灶、淋巴結(jié)腫大、咳嗽氣促等，且死亡組中消化道出血發(fā)生率高于生存組（P＜0.05）。詳見表2、3。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 所有患者中，完成G試驗(yàn)檢測(cè)者56例，陽性例數(shù)27例，陽性率為48.2%；完成GM試驗(yàn)檢測(cè)者43例，陽性例數(shù)35例，陽性率81.4%。實(shí)驗(yàn)室檢查最常見異常指標(biāo)是ALB，其次為HGB、AST等。詳見表4。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 馬爾尼菲籃狀菌病治療分為誘導(dǎo)期和鞏固期，其中誘導(dǎo)期首選兩性霉素B，療程2周，伏立康唑可作為兩性霉素B的替代方案；鞏固期治療則采用伊曲康唑（200 mg/次，2次/d，10周）。本研究采用兩性霉素B+伊曲康唑方案的患者有30例，采用伏立康唑+伊曲康唑方案的患者有24例，未進(jìn)行抗真菌治療2例。56例患者中，好轉(zhuǎn)出院42例，占比75%；死亡14例，占比25%。

表1 56例AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者基本情況Table 1 General data of 56 AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

表2 56例AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者臨床表現(xiàn)Table 2 Clinical manifestations of 56 AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

2.5 住院患者死亡的危險(xiǎn)因素 以患者住院期間結(jié)局（1=死亡，0=生存）為因變量，Logistic單因素回歸分析顯示，消化道出血、HIV RNA≥105copies/ml為AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者死亡的危險(xiǎn)因素。詳見表5。

3 討 論

馬爾尼菲籃狀菌病具有一定地域性，常見于泰國、越南、印度尼西亞等東南亞國家以及我國南部地區(qū)[2]，但內(nèi)地亦有散在病例報(bào)道[4]。本研究中，超過半數(shù)患者均有疫區(qū)接觸史，平均年齡為（38.23±11.23）歲，其中青年組患者發(fā)病率最高，與張國麗等[5]研究結(jié)果相似，這可能與AIDS在中青年人群中發(fā)病率高，且該人群流動(dòng)性較強(qiáng)有關(guān)。

表4 AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者部分化驗(yàn)結(jié)果Table 4 Laboratory data of AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei

研究發(fā)現(xiàn)超過90%患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/μl，Logistic單因素結(jié)果顯示高病毒載量（HIV RNA≥105copies/ml）是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。上述結(jié)果表明嚴(yán)重的免疫抑制及HIV的高度復(fù)制是影響AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者預(yù)后的根本原因，與李芳等[6]研究結(jié)果一致。因此，及時(shí)盡早啟動(dòng)ART、抑制HIV復(fù)制、促進(jìn)患者免疫功能恢復(fù)是降低病死率的關(guān)鍵。

馬爾尼菲籃狀菌病可分為局限型和播散型，局限型主要累及皮膚和肺，播散型可導(dǎo)致全身多臟器功能損害而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。該病缺乏典型的臨床癥狀，常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、消瘦、特征性皮疹、肝脾及淋巴結(jié)腫大、多漿膜腔積液、肺部滲出性病灶等，這與本組病例相符合。“臍凹樣”或疣狀皮疹為馬爾尼菲籃狀菌病最具特征的臨床表現(xiàn)，常出現(xiàn)在頭面部及軀干上部，高出皮膚，初為斑丘疹、皰疹、膿皰疹，后漸為壞死性丘疹，疹間皮膚正常，癢而不痛[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，41.1%的患者可出現(xiàn)特征性皮疹，這與張國麗等[5]的研究結(jié)果類似。但仍有超過半數(shù)的患者不出現(xiàn)特征性皮疹或特征性皮疹出現(xiàn)時(shí)間較晚，這類患者極易被誤診或漏診從而耽誤最佳治療時(shí)機(jī)，因此對(duì)于無皮疹但有疫區(qū)接觸史或反復(fù)發(fā)熱但診斷不明的患者須高度警惕該病。另外，我們研究發(fā)現(xiàn)，消化道出血是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，吳念寧等[8]研究也認(rèn)為消化道出血為影響AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者預(yù)后的相關(guān)因素，此類患者病死率較高，故在積極治療的同時(shí)也須加強(qiáng)醫(yī)患溝通。

從患者臨床標(biāo)本中分離培養(yǎng)出TM是診斷馬爾尼菲籃狀菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。播散型TM感染者在骨髓、皮膚活檢以及血液標(biāo)本中的檢出率較高，而在支氣管肺泡灌洗液、胸水、腦脊液、尿液、糞便、膿液及咽拭子等樣本中的陽性率則相對(duì)較低。然而，真菌培養(yǎng)耗時(shí)較長常致診治延遲，而GM試驗(yàn)和真菌G試驗(yàn)耗時(shí)較短，具有早期診斷價(jià)值。本研究中GM試驗(yàn)的陽性率為81.4%，而真菌G試驗(yàn)陽性率（48.2%）低于GM試驗(yàn)，與既往文獻(xiàn)結(jié)果一致[9-10]。

美國CDC推薦使用兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑治療AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病，療效已得到充分的認(rèn)可。但兩性霉素B耐受性差，不良反應(yīng)大，須靜脈用藥，使用不便。本研究發(fā)現(xiàn)，使用伏立康唑聯(lián)合伊曲康唑序貫治療的患者也獲得了較好的預(yù)后，而且伏立康唑在安全性方面較兩性霉素B有較大優(yōu)勢(shì)，可作為肝腎功能損害患者的替代治療藥物[11-12]。

總之，AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者病死率高，臨床表現(xiàn)多樣，反復(fù)多次多部位取標(biāo)本送檢可提高培養(yǎng)陽性率，早期診斷、盡早抗真菌及ART可明顯改善預(yù)后。然而，本文為回顧性研究，樣本量有限，不同治療方案對(duì)患者轉(zhuǎn)歸的影響未做詳細(xì)分析，相關(guān)結(jié)論還有待進(jìn)一步大樣本量的前瞻性研究加以佐證。

表5 影響AIDS合并播散性馬爾尼菲籃狀菌病患者死亡危險(xiǎn)因素的Logistic單因素分析Table 5 Logistic univariate analysis of hospitalization outcome risk factors in AIDS patients with disseminated talaromycosis marneffei