氨甲環(huán)酸用于脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤手術(shù)安全性及有效性分析

胡仲翔，張繼學(xué)，孟祥暉，張志軍，王磊，段文

（安徽省腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，合肥230031）

由于脊柱外科手術(shù)創(chuàng)傷大，出血量多，腫瘤患者本身貧血嚴(yán)重，對椎體病灶的清除過程中會造成大量出血，使得患者術(shù)中術(shù)后需要進(jìn)行輸血。因此為了維持術(shù)中患者的血流動力學(xué)穩(wěn)定，需要輸入大量晶體，膠體以及血制品，然而輸入同種異體血將明顯增加患者術(shù)后感染，膿毒血癥的發(fā)生概率，并伴隨患者免疫功能的紊亂和血資源的浪費(fèi)［1-2］。因此，越來越多的研究關(guān)注如何降低術(shù)中出血，通過術(shù)前使用促紅細(xì)胞生成素，術(shù)前椎體動脈栓塞，術(shù)中輸入自體血，應(yīng)用止血藥物比如纖維蛋白粘合劑，抗纖維蛋白溶解劑，去氨加壓素，人重組因子Ⅶ等方法。氨甲環(huán)酸作為一種賴氨酸的衍生物，它能阻止纖維蛋白的溶解，達(dá)到穩(wěn)定纖維蛋白結(jié)構(gòu)，減少纖溶功能亢進(jìn)的作用，從而最終減少失血量［3-4］。目前國內(nèi)外已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)氨甲環(huán)酸在神經(jīng)、心臟、骨科大手術(shù)、頜面部外科等手術(shù)中的應(yīng)用可減少術(shù)中失血量和輸血量［5］。本組結(jié)合以往的資料推測氨甲環(huán)酸在脊柱腫瘤手術(shù)中同樣可能會產(chǎn)生相同的作用，進(jìn)行了關(guān)于氨甲環(huán)酸作用于脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤手術(shù)中的效果與安全性的相關(guān)研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取了2017年1月至2018年5月安徽省腫瘤醫(yī)院收治的脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤（包括胸椎，腰椎轉(zhuǎn)移癌）80例，其中男性43例，女性37例；年齡范圍32～87歲，年齡（65.8±10.3）歲。通過計算機(jī)按照隨機(jī)數(shù)字法分為氨甲環(huán)酸組和對照組，每組各40例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡＞18歲；術(shù)前均經(jīng)病理證實(shí)腫瘤骨轉(zhuǎn)移；術(shù)前患者均進(jìn)行原發(fā)灶切除、放化療；患者術(shù)前血紅蛋白、血小板、凝血功能均在正常范圍內(nèi)；所有患者均無口服抗凝藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：對氨甲環(huán)酸過敏者；既往有腦出血或者血栓相關(guān)疾病的患者，例如深靜脈血栓（DVT），肺栓塞（PE），腦血栓；嚴(yán)重肝腎功能不全。

1.3 手術(shù)方式及圍手術(shù)期處理 所有患者均采用全身麻醉，手術(shù)方式均給予脊柱后路單椎體病灶清除減壓椎體內(nèi)固定術(shù)。所有手術(shù)均由同一高年資副主任醫(yī)師完成。圍手術(shù)處理：氨甲環(huán)酸組采用術(shù)前靜脈給予氨甲環(huán)酸10 mg／kg負(fù)荷量，然后給予2 mg·kg-1·h-1術(shù)中維持量，直到手術(shù)結(jié)束停止給藥。對照組給予相同劑量，相同方式，相同時間的0.9%氯化鈉注射溶液作為對照。所有患者均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4 觀察指標(biāo) 術(shù)中總失血量：由專人進(jìn)行評估，計算沖洗吸引瓶中增加液體量和術(shù)中使用紗布增加凈質(zhì)量。血紅蛋白變化情況：術(shù)后第3天復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白值與術(shù)前差值為血紅蛋白變化。輸血患者比例：輸血患者占所在組全部患者人數(shù)的百分比為輸血患者比例。輸血指征：術(shù)后復(fù)查血紅蛋白＜70 g／L；血紅蛋白介于 70～100 g／L患者伴有頭暈，心慌，氣短，精神狀態(tài)差，等心肺不耐受由主任醫(yī)師判斷是否給予輸血。深靜脈血栓：術(shù)后第5天所有患者常規(guī)復(fù)查雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查明確是否有深靜脈血栓形成。術(shù)后引流量、住院時間、術(shù)后深靜脈血栓及肺栓塞發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量例如年齡、體質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查結(jié)果、住院時間等符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。男女比例、腫瘤類型、輸血患者比例、下肢深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

80例患者（每組40例）其中肺癌脊柱轉(zhuǎn)移31例，乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移37例，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移7例，甲狀腺癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤5例。兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)量、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查、原發(fā)灶病理類型對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。

氨甲環(huán)酸組患者術(shù)中失血量明顯少于對照組，術(shù)前術(shù)后血紅蛋白差值也低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。術(shù)后情況：雖然氨甲環(huán)酸組輸血患者比例較對照組少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者術(shù)后引流量、凝血功能、住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。兩組術(shù)后均未發(fā)生下肢深靜脈血栓及肺栓塞。

表1 兩組患者一般情況、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤病理類型比較

表2 兩組患者術(shù)中失血量與血紅蛋白變化值比較（x±s）

表3 兩組患者術(shù)后情況及并發(fā)癥比較

3 討論

使用抗纖溶藥物可減少圍手術(shù)期出血已在不同的手術(shù)環(huán)境中得到證實(shí)［5-8］，但是圍手術(shù)期中使用抗纖維蛋白溶解劑的安全性曾被質(zhì)疑［9］。同樣作為止血劑的氨甲環(huán)酸是否存在同樣的副作用，比如深靜脈血栓，肺栓塞，腎功能不全，以及腦缺血等，需要進(jìn)一步觀察［10-12］。通常認(rèn)為氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制可能會導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險，但是之前的一項大樣本實(shí)驗(yàn)顯示氨甲環(huán)酸在應(yīng)用于心血管疾病治療中并未增加血栓的相關(guān)風(fēng)險［13］。目前，氨甲環(huán)酸已廣泛用于心臟外科手術(shù)之中，近年來有進(jìn)一步研究在骨科大手術(shù)及創(chuàng)傷的患者中使用氨甲環(huán)酸，可以減少術(shù)中出血［14］。其中在骨科大手術(shù)如膝髖關(guān)節(jié)置換，脊柱側(cè)彎矯形手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸已取得良好的效果，在不增加深靜脈血栓及肺栓塞的前提下可以減少患者術(shù)中失血量，術(shù)后引流量以及隱形失血量，術(shù)后血紅蛋白降低比例也明顯減少。然而，對于在腫瘤相關(guān)手術(shù)中的止血效果及安全性評價較少報道。Hooda等［15］對氨甲環(huán)酸用于切除顱內(nèi)腦膜瘤手術(shù)中報道，氨甲環(huán)酸組的患者術(shù)中失血量顯著降低并且術(shù)中及術(shù)后患者較少接受輸血。Breau等［16］回顧性研究147名接受膀胱癌根治性手術(shù)中應(yīng)用氨甲環(huán)酸情況顯示，術(shù)中及術(shù)后隨訪中氨甲環(huán)酸組患者的失血量和圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率均較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，在另一項研究，氨甲環(huán)酸作用于晚期卵巢癌手術(shù)的報道中，使用氨甲環(huán)酸組患者術(shù)中的失血量較對照組減少，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，所以未有足夠的證據(jù)表明使用氨甲環(huán)酸可以降低晚期卵巢癌手術(shù)中出血［17］。通常，由于脊柱部位血液供應(yīng)豐富，手術(shù)會導(dǎo)致大量失血，通常需要同種異體輸血。而脊柱腫瘤相關(guān)的手術(shù)又由于腫瘤滋養(yǎng)血管的大量生長使其脊柱部位血液供應(yīng)更加豐富，在清除脊柱腫瘤病灶的同時會伴隨著更大量的出血［18］。本實(shí)驗(yàn)中使用氨甲環(huán)酸顯著減低了脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤手術(shù)中的出血量，與對照組相比較明顯減少術(shù)中出血（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組中輸血的患者也較對照組有減少的趨勢，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但需要增加樣本量后再次進(jìn)一步研究。在術(shù)前術(shù)后患者血紅蛋白變化情況中，氨甲環(huán)酸組血紅蛋白的降低率也明顯低于對照組（P＜0.05）。

至今為止對于臨床應(yīng)用氨甲環(huán)酸的安全劑量尚無明確規(guī)定，有研究表明氨甲環(huán)酸有著相當(dāng)寬的使用劑量，在國外研究中氨甲環(huán)酸給予術(shù)前的負(fù)荷量為2.5～100 mg／kg，維持量在 0.25～16 mg·kg-1·h-1。通常最常用的使用負(fù)荷劑量為10 mg／kg，維持劑量在心臟外科手術(shù)為10 mg·kg-1·h-1而非心血管手術(shù)中使用劑量為1 mg·kg-1·h-1。在骨科脊柱手術(shù)中不同劑量氨甲環(huán)酸對失血量影響的一項研究中顯示給予術(shù)前氨甲環(huán)酸負(fù)荷量10 mg／kg，維持量 2 mg·kg-1·h-1，能取得最佳止血效果［19］。本實(shí)驗(yàn)采用了國內(nèi)外推薦脊柱骨科手術(shù)中氨甲環(huán)酸的使用劑量，10 mg／kg負(fù)荷劑量，2 mg·kg-1·h-1的維持量作為實(shí)驗(yàn)劑量，明顯降低了術(shù)中失血量。然而氨甲環(huán)酸的給藥方式仍有很大爭議，在許多研究中使用了單次給藥或間斷給藥方式。氨甲環(huán)酸在靜脈中半衰期為120 min［20］，如果沒有給予負(fù)荷劑量的氨甲環(huán)酸，血漿中氨甲環(huán)酸的藥物濃度在10 h到達(dá)峰值，此時才能最大程度發(fā)揮止血作用。因此本實(shí)驗(yàn)我們采用在術(shù)前給予一次負(fù)荷劑量，這樣可以在術(shù)中最大程度的達(dá)到血漿中氨甲環(huán)酸的藥物濃度峰值，從而最大限度發(fā)揮藥物作用，而在術(shù)中持續(xù)給予氨甲環(huán)酸，使血漿中氨甲環(huán)酸濃度維持在高值，這種給藥方式明顯優(yōu)于間斷給藥的方式。所以本采用單次給藥結(jié)合術(shù)中維持的方式相結(jié)合。并取得良好的效果。

在本實(shí)驗(yàn)中仍然存在一定的局限性。輸血患者減少的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然氨甲環(huán)酸組的患者比對照組接受輸血的人數(shù)少，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本量較少有關(guān)。其次，術(shù)中失血量的評估，并未將手術(shù)衣、鋪巾上的失血算入，這可能導(dǎo)致誤差。而氨甲環(huán)酸藥物的使用劑量仍然是基于大部分脊柱外科推薦劑量使用，而具體氨甲環(huán)酸在腫瘤手術(shù)中的最佳劑量仍然需要大量的不同實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。最后，兩組患者術(shù)后的引流量的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與術(shù)后未使用氨甲環(huán)酸，患者血液中氨甲環(huán)酸濃度下降，而未發(fā)揮藥物作用有關(guān)。

綜上所述，使用氨甲環(huán)酸可以顯著減少脊柱轉(zhuǎn)移腫瘤手術(shù)中的出血量。在氨甲環(huán)酸組中更少的患者術(shù)后需要輸血及圍手術(shù)期并未增加深靜脈血栓形成的風(fēng)險。