口腔潰瘍含片治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王珺，王吉，張捷，歐龍，楊婷，謝瀟

（1.中國(guó)人民解放軍原海軍機(jī)關(guān)門(mén)診部口腔科，北京100841；2.中國(guó)人民解放軍第六醫(yī)學(xué)中心干部保健科；3.中國(guó)人民解放軍原第三○六醫(yī)院藥學(xué)部；4.中國(guó)人民解放軍第一醫(yī)學(xué)中心口腔科；5.中國(guó)人民解放軍原空軍門(mén)診部口腔科）

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍（RAU）又稱復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，是口腔黏膜潰瘍類常見(jiàn)病，癥狀多為劇痛，對(duì)進(jìn)食、語(yǔ)言等功能影響較大，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，能夠給患者造成較大痛苦［1］。口輕潰瘍含片主要由青黛和白礬以及冰片組成，具有清熱斂瘡和消潰止痛的療效［2］，目前臨床中有較多應(yīng)用口腔潰瘍含片治療RAU的研究報(bào)道，證明其對(duì)RAU確能起到防治作用，然而對(duì)其用于此疾病的確切療效及安全性目前尚無(wú)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析。本研究從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，利用Meta分析評(píng)價(jià)的方法，對(duì)其有效性安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床后續(xù)應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略與篩查 本研究主要檢索EM-base、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至2017年10月。英文檢索詞為“Oral ulcer buccal tablets”“recurrent aphthous stomatitis”“recurrent aphthous ulcer”“Randomized controlled trial”等，中文檢索詞為“口腔潰瘍含片”“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”“阿弗他口腔潰瘍”“隨機(jī)”“對(duì)照”“雙盲”“單盲”“盲法”等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 檢索所有關(guān)于口腔潰瘍含片治療RAU的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是否采用盲法和分配隱藏，有無(wú)隨訪不限，語(yǔ)種不限。

1.2.2 研究對(duì)象 研究對(duì)象均為符合RAU診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。不考慮患者基礎(chǔ)性疾病情況。研究對(duì)象符合相關(guān)文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物療效均以量表的量化性質(zhì)反映，且為計(jì)數(shù)資料，論文一般資料應(yīng)齊全。

1.2.3 干預(yù)措施 兩組均不考慮其他基礎(chǔ)疾病藥物治療情況。治療組和對(duì)照組治療方法應(yīng)相同，治療組應(yīng)為口腔潰瘍含片（廠家不限）單用，對(duì)照組為口腔潰瘍散（廠家不限）單用。

1.2.4 研究結(jié)局指標(biāo) 療效標(biāo)準(zhǔn)治愈，治愈：患者潰瘍癥狀全部消失，或者局部只有略微發(fā)紅現(xiàn)象，水腫消失。顯效：其相關(guān)癥狀完全消失，潰瘍大致全部愈合。有效：潰瘍面積縮小，相關(guān)癥狀有明顯改善。無(wú)效：潰瘍縮小不明顯，相關(guān)癥狀、體征基本無(wú)變化。以7 d為一個(gè)療程。結(jié)果指標(biāo)以總有效率、潰瘍愈合時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生而制定。

1.2.5 研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照Cochrane所制定的Meta評(píng)價(jià)方法：2名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對(duì)，如有分歧，討論解決，或交由第三位研究者協(xié)助解決。納入文獻(xiàn)質(zhì)量參考 Cochrane Handbook［4］的標(biāo)準(zhǔn)，包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、基線是否一致、失訪和退出報(bào)道5個(gè)方面對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)［4］。如完全符合這5個(gè)方面，則評(píng)定為 A級(jí)；如部分滿足這5個(gè)方面，則評(píng)定為B級(jí)；如幾乎完全不滿足這5個(gè)方面，則評(píng)定為C級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 各研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)分析法，利用RevMan 5.2軟件自身統(tǒng)計(jì)分析功能進(jìn)行異質(zhì)性計(jì)算，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)I2≤25%時(shí)為較小異質(zhì)性；25%＜I2＜50%時(shí)為中度異質(zhì)性；I2≥50%時(shí)為高度異質(zhì)性。本研究根據(jù)異質(zhì)性的不同，采用不同的統(tǒng)計(jì)分析模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理，I2＜25%采用固定效應(yīng)模型，I2≥50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型［5］。資料的效應(yīng)尺度采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）表示。對(duì)于二分變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度及95%可信區(qū)間（CI）表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)于數(shù)據(jù)中潛在的發(fā)表性偏倚采用“漏斗”圖來(lái)分析，同時(shí)對(duì)每個(gè)納入的文獻(xiàn)做敏感性分析，并對(duì)納入文獻(xiàn)試驗(yàn)偏倚進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果依據(jù)檢索策略，初檢共獲得12篇相關(guān)文獻(xiàn)，并且全部為中文文獻(xiàn)。共1751例患者，其中治療組（口腔潰瘍含片組）979例，對(duì)照組（口腔潰瘍散組）772例。見(jiàn)表1，2。

表1 兩組治療RAU臨床研究原始資料

表2 被納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 資料分析

2.2.1 兩組治療RAU總有效率的比較 共納入12篇文獻(xiàn)，合計(jì)有效率治療組為89.89%（880／979），對(duì)照組為 75.13%（580／772），I2＝52%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型機(jī)型分析，有效率的 RR合并值為1.21，95%CI：1.14～1.29，兩組之間治 RAU總有效率的總效應(yīng)Z＝6.62，P＜0.001，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。

2.2.2 兩組口腔潰瘍愈合時(shí)間的比較 因I2＝99%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析了3篇文獻(xiàn)，根據(jù)計(jì)算結(jié)果分析Z＝2.40，加權(quán)均數(shù)差（SMD）值-3.33，95%CI（-6.05～-0.61）P＜0.05，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

2.2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生的比較 共分析了6篇文獻(xiàn)，I2＝34%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。根據(jù)計(jì)算結(jié)果分析 Z＝1.77，加權(quán)均數(shù)差（RD）值 -0.03，95%CI（-0.05～0.00），P＝0.18＞0.05，兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

2.2.4 敏感性分析 由于納入的12篇文獻(xiàn)樣本量較少，一些臨床試驗(yàn)使用的方法學(xué)質(zhì)量較差。因此，采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后剩余實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析。逐一剔除各項(xiàng)研究結(jié)果，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) Meta分析中對(duì)發(fā)表偏倚研究方法較多［18］，有秩相關(guān)分析法、漏斗圖法、回歸分析法、剪補(bǔ)定量分析法等，Cochrane合協(xié)作網(wǎng)推薦的是通過(guò)漏斗圖法來(lái)識(shí)別發(fā)表偏倚［19］，因此筆者采用漏斗圖的分析方法分析有效率，漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖4。

圖1 12篇口腔潰瘍含片治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍文獻(xiàn)的總有效率森林圖

圖2 3篇口腔潰瘍含片治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍文獻(xiàn)的口腔潰瘍愈合時(shí)間森林圖

圖3 6篇口腔潰瘍含片治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍文獻(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生森林圖

圖4 12篇口腔潰瘍含片治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍文獻(xiàn)的總有效率漏斗圖

3 討論

從循證醫(yī)學(xué)的角度來(lái)分析，任何一個(gè)樣本量較小的研究，其結(jié)果的可信度容易被質(zhì)疑，采用Meta分析的手段，對(duì)研究同一問(wèn)題的不同文獻(xiàn)的分析結(jié)果進(jìn)行定量合成、分析、比較，可以增大樣本量，提高分析結(jié)果的精確度，從而能夠得到一個(gè)相對(duì)更加客觀真實(shí)的分析結(jié)果，這對(duì)于指導(dǎo)臨床用藥具有重要的參考意義。

在對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，有8篇文章雖然提到應(yīng)用了隨機(jī)方法，但未給出具體的描述；只有1篇文章給出了是否應(yīng)用盲法和分配隱藏，只有4篇文章做出了失訪和退出的報(bào)告；因此，本研究包含的所有文獻(xiàn)都是C的質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)，降低了分析結(jié)果的可靠性。

RAU的病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有徹底治療RAU的有效方法，因此本病的治療主要是對(duì)癥治療，以減輕疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合、延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間作為治療目的?？谇粷兒汕圜?、白礬、冰片等組成［20］。青黛在熱毒癰瘡、小兒痄腮、惡瘡、口舌生瘡等方面均有良效［21-22］；白礬具有清熱，消痰，止血，燥濕，解毒等功效［23］；冰片具有開(kāi)竅醒神，清熱散毒，明目退翳的功效，同時(shí)對(duì)于火熱壅滯引起的口瘡齒腫具有特殊功效［24-25］。組方具有消腫止痛、清熱收斂的作用，符合中醫(yī)理論對(duì)于復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍辨證治療原則［26-27］。分析結(jié)果顯示，口腔潰瘍含片組與對(duì)照組相比在總有效率、潰瘍愈合時(shí)間均有顯著性差異，減輕了因潰瘍引起的相關(guān)癥狀，從而達(dá)到了治療目的。

由于納入的文獻(xiàn)樣本量少，異質(zhì)性檢驗(yàn)則采取了I2檢驗(yàn)的方法，該方法可以利用自由度修正計(jì)數(shù)對(duì)Q值的影響，而且數(shù)值大小不會(huì)隨著數(shù)目變化而變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果也更為穩(wěn)定可靠。不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比無(wú)差異，具有一定的安全性，但鑒于本分析的樣本量較少，結(jié)果有可能掩蓋了一些潛在的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，對(duì)于后續(xù)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可能更應(yīng)該關(guān)注藥物聯(lián)用后的安全問(wèn)題。同時(shí)，由于文獻(xiàn)質(zhì)量不高，雖然進(jìn)行了偏倚分析，但只限于發(fā)表偏倚，研究強(qiáng)度受到影響，因此，我們建議應(yīng)謹(jǐn)慎接受本研究結(jié)果，臨床在利用此結(jié)果指導(dǎo)實(shí)際應(yīng)用時(shí)，本研究?jī)H作為參考。

綜上所述，本研究基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)分析，口腔潰瘍含片治療RAU安全有效，分析研究過(guò)程嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果可靠，RCT研究也均有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，但6項(xiàng)研究總樣本量均偏少，且均為中文文獻(xiàn)，所入選的雜志級(jí)別不高，降低了Meta分析的質(zhì)量；同時(shí)隨機(jī)分配的具體方法，分配方案是否恰當(dāng)也未表述清楚，故代表性也不高，漏斗圖也顯示出一定的發(fā)表偏倚。因此還需要更大量更嚴(yán)格的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的開(kāi)展，進(jìn)一步綜合評(píng)價(jià)口腔潰瘍含片治療RAU臨床療效。