三種他汀類(lèi)藥物對(duì)老年冠心病合并2型糖尿病患者安全性及有效性的對(duì)比

李靜，李志勇，周麟，郭宏毅，袁鷹，吳曉鵬

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院，a心血管內(nèi)二科，b腎內(nèi)科，漢中723000；2.陜西省第四人民醫(yī)院心內(nèi)科）

冠心?。–HD）是一種常見(jiàn)的心血管疾病，糖、脂代謝異常導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是其中最重要的危險(xiǎn)因素［1-2］。血脂譜中的不同指標(biāo)，在不同病情、不同病程CHD中的影響比重差異很大，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是最基本因素，因此，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，LDL-C被視為調(diào)脂治療的主要目標(biāo)［3-4］。單純的LDL-C降低可以使終末性心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生率降低30%左右［5］，但有部分患者經(jīng)過(guò)治療后，LDL-C降至合理范圍，血管粥樣硬化病變卻仍在進(jìn)展。尤其對(duì)于部分老年患者而言，即使LDL-C降低至達(dá)標(biāo)范圍，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然較高［6］。這提示臨床，單純LDL-C水平對(duì)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力有限。加拿大心血管病學(xué)會(huì)推薦以非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）作為血脂控制的第二目標(biāo)，尤其對(duì)于混合型血脂異常、2型糖尿?。═2DM）或代謝綜合征患者［7］。隨著生活習(xí)慣及食物譜的改變，我國(guó)T2DM的發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，患者的脂質(zhì)譜以高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低、三酰甘油（TG）及小而密低密度脂蛋白（sLDL）升高為特點(diǎn)，對(duì)于CHD合并T2DM患者血脂控制指標(biāo)的選擇還存在爭(zhēng)議。他汀類(lèi)藥物在CHD的治療中有著不可取代的低位，但其肝毒性、肌毒性在一定程度上限制了其應(yīng)用范圍［8］。目前，關(guān)于他汀類(lèi)藥物在老年CHD合并T2DM患者這一特殊人群中的應(yīng)用報(bào)道很少，因此，本研究收集了250例老年患者為研究對(duì)象，對(duì)比分析三種他汀類(lèi)藥物對(duì)此類(lèi)患者的安全性及有效性，以期為臨床選擇提供更多依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月至2016年1月本院收治的冠心病合并2型糖尿病患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分入辛伐他汀組、阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組。其中，辛伐他汀組患者，予以辛伐他?。ㄉ虾Ｐ耪x萬(wàn)象藥業(yè)生產(chǎn)）20毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。阿托伐他汀組患者，予以阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司生產(chǎn)）20毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。瑞舒伐他汀組，予以瑞舒伐他?。ò⑺估倒旧a(chǎn)）10毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥60歲。（2）本次住院行冠脈造影，且造影結(jié)果顯示冠脈血管1支及（或）以上血管病變≥50%。（3）患者冠心病診斷符合我國(guó)2010年ST段抬高型心肌梗死診療指南［9］中或我國(guó)2012版非ST段抬高型急性冠脈綜合征［10］的標(biāo)準(zhǔn)。（4）患者糖尿病診斷均符合我國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）［11］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。（5）臨床資料及隨訪(fǎng)資料完整。（5）對(duì)本研究知情同意，且愿意按時(shí)接受隨訪(fǎng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）住院期間死亡病例。（2）臨床資料或隨訪(fǎng)資料不完整。（3）合并甲狀腺功能減退、惡性腫瘤、活動(dòng)性肝病、皮肌炎等可能影響Non-HDL-C、LDL-C檢測(cè)結(jié)果的疾患。（4）3個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。（5）本次住院前有3個(gè)月以上的他汀類(lèi)藥物服用史。（6）住院期間病情兇險(xiǎn)，如發(fā)生心源性休克、嚴(yán)重心力衰竭等。

最終，250例患者被納入研究，其中，男135例，女115例，年齡60～87歲。對(duì)同意入組接受隨訪(fǎng)檢查的患者，檢查費(fèi)用由本課題組承擔(dān)。辛伐他汀組84例，年齡（71.2±7.6）歲，其中男性47例；阿托伐他汀組89例，年齡（70.3±7.0）歲，其中男性49例；瑞舒伐他汀組77例，年齡（70.6±6.8）歲，其中男性39例。三組不同用藥方案老年患者的基線(xiàn)資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙量、冠脈血管病變支數(shù)、冠心病種類(lèi)、用藥情況、入院時(shí)non-HDL-C、入院時(shí)LDL-C等指標(biāo)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），資料均衡，具有可比性。

1.4 標(biāo)本采集 入院次日或門(mén)診復(fù)查日清晨，囑患者空腹采集靜脈血后，由我院檢驗(yàn)科檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cr）、non-HDL-C、LDL-C，采用己糖激酶法檢測(cè)空腹血糖及餐后血糖，采用免疫法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.5 隨訪(fǎng) 患者出院后，分別囑患者在3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月進(jìn)行門(mén)診隨訪(fǎng)，記錄患者用藥情況及各時(shí)間點(diǎn)血液生化指標(biāo)變化，隨訪(fǎng)的主要終點(diǎn)事件包括：（1）全因死亡各種原因?qū)е禄颊咚劳觯劝ㄐ脑葱栽?，也包括非心源性原因。?）非致死性心肌梗死：參照我國(guó)2010年版急性ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）非致死性卒中：有明確的影像學(xué)證據(jù)確診，但未致患者死亡。次要終點(diǎn)事件：（1）不穩(wěn)定型心絞痛。（2）心功能Ⅳ級(jí)：參照NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。（3）行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）或冠脈旁路搭橋術(shù)（CABG）。

1.6 他汀類(lèi)藥物停藥指征 當(dāng)出現(xiàn)以下指征時(shí)，考慮停藥或更換劑量：（1）年齡≥80歲，AST、ALT超過(guò)正常上限2倍。（2）年齡＜80歲，AST、ALT超過(guò)正常上限3倍。（3）CK超過(guò)正常上限5倍且（或）伴有肌痛、乏力、酸困等他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。（4）表皮生長(zhǎng)因子受體（eGFR）下降≥50%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件包進(jìn)行。數(shù)據(jù)由2人重復(fù)錄入、核查、糾錯(cuò)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s確切概率法分析。計(jì)量資料采用x±s表示，統(tǒng)計(jì)推斷采用方差分析。多因素分析采用logistic風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 5個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)三組患者non-HDLC、LDL-C達(dá)標(biāo)率比較 隨著出院時(shí)間的延長(zhǎng)，non-HDL-C與LDL-C達(dá)標(biāo)率逐漸升高，且均在12個(gè)月時(shí)達(dá)峰，隨后逐漸下降。在出院3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組的non-HDL-C與LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯好于辛伐他汀組，在出院12個(gè)月、18個(gè)月時(shí)，阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組的non-HDL-C達(dá)標(biāo)率明顯依然好于辛伐他汀組（P＜0.05）。但在其他時(shí)間點(diǎn)及隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，三組患者的 non-HDL-C達(dá)標(biāo)率、LDL-C達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同non-HDLC、LDL-C達(dá)標(biāo)情況患者的預(yù)后比較 隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，根據(jù)non-HDLC、LDL-C達(dá)標(biāo)情況的不同，將患者分為雙不達(dá)標(biāo)組、單LDL-C達(dá)標(biāo)組、單non-HDL-C達(dá)標(biāo)組及雙達(dá)標(biāo)組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，四組患者的臨床終點(diǎn)，僅有全因死亡率指標(biāo)存在顯著差異（P＜0.001），雙不達(dá)標(biāo)組的死亡率最高，單達(dá)標(biāo)組次之，雙達(dá)標(biāo)組的死亡率最低。其他的主要及次要臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 5個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)三組患者Non-HDLC、LDL-C達(dá)標(biāo)情況比較（例）

表2 不同non-HDLC、LDL-C達(dá)標(biāo)情況患者的預(yù)后比較（例）

2.3 影響患者全因死亡率的多因素分析 結(jié)合前述分析結(jié)果，將可能影響患者全因死亡率的危險(xiǎn)因素納入logistic風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡≥80歲是影響患者全因死亡率的不可更改的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.001），單 non-HDL-C達(dá)標(biāo)、雙達(dá)標(biāo)是影響患者全因死亡率的獨(dú)立性保護(hù)因素（OR＜1，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 影響患者全因死亡率的多因素分析

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)60～＜80歲組、≥80歲組用藥安全性比較 隨訪(fǎng)過(guò)程中，60～＜80歲組、≥80歲組均未出現(xiàn)AST、ALT超過(guò)上限值3倍、CK超過(guò)上限值5倍及eGFR下降超過(guò)50%的情況。主要不良反應(yīng)包括肌痛且CK＜5倍上限、無(wú)癥狀且CK＜5倍上限、AST＜3倍上限、ALT＜3倍上限、eGFR下降＜50%等。兩個(gè)年齡組患者在5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

他汀類(lèi)藥物是一類(lèi)常用的調(diào)脂藥物，主要以羥甲基戊二酰輔酶A還原酶為作用靶點(diǎn)，限制肝臟TC合成，增加肝臟LDL受體的數(shù)量，從而加速LDL-C清除效率［12］。同時(shí)，還具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、抗血小板等多重功能，在CHD中的應(yīng)用范圍廣泛。早在1998年，一項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)CURVES研究［13］就比較了當(dāng)時(shí)所有上市的他汀類(lèi)藥物的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀的降脂效應(yīng)最強(qiáng)，其后依次為辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。后續(xù)的ASTEROID研究［14］加入了對(duì)瑞舒伐他汀的研究，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀的降脂效果明顯好于其他他汀類(lèi)。但既往的研究并不是針對(duì)CHD合并T2DM的老年患者所進(jìn)行，且這些大型的臨床試驗(yàn)都未納入non-HDL-C為指標(biāo)，因此，有必要對(duì)這一類(lèi)特殊人群他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用進(jìn)行研究。

LDL、non-HDL-C被認(rèn)為是目前最主要的兩種血脂控制指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著出院時(shí)間的延長(zhǎng)，三組患者的non-HDL-C與LDL-C達(dá)標(biāo)率逐漸升高，且均在12個(gè)月時(shí)達(dá)峰，隨后逐漸下降，這可能與患者的服藥依從性有關(guān)。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)的相關(guān)指南指出［15］，單純 CHD患者推薦的 LDL-C上限為1.8 mmol／L，若同時(shí)合并 T2DM，推薦同時(shí)評(píng)估non-HDL-C與LDL-C。在本研究中，雙不達(dá)標(biāo)組、單LDL-C達(dá)標(biāo)組、單non-HDL-C達(dá)標(biāo)組及雙達(dá)標(biāo)組的全因死亡率指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙不達(dá)標(biāo)組的死亡率最高，單達(dá)標(biāo)組次之，雙達(dá)標(biāo)組的死亡率最低。行多因素分析后更發(fā)現(xiàn)，年齡≥80歲是影響患者全因死亡率的不可更改的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，而單non-HDL-C達(dá)標(biāo)、雙達(dá)標(biāo)是獨(dú)立性保護(hù)因素。這直接表明，對(duì)于老年CHD合并 T2DM患者而言，LDL-C聯(lián)合non-HDL-C的預(yù)測(cè)效能更好。

他汀類(lèi)的副作用主要集中于肝毒性和肌肉毒性，在用藥初期的3個(gè)月內(nèi)，可能會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性肝酶升高，但并不一定證明存在實(shí)質(zhì)性的肝損傷，這種肝酶水平的波動(dòng)在老年人、糖尿病人、肥胖癥患者中更為明顯［16-18］。他汀類(lèi)產(chǎn)生肌肉毒性的機(jī)制尚不十分清楚，可能與呼吸鏈電子傳遞中斷、胞內(nèi)鈣平衡破壞有關(guān)，主要表現(xiàn)為磷酸肌酸激酶異常波動(dòng)，尤其是初次使用6個(gè)月內(nèi)。一般認(rèn)為，出現(xiàn)以下情況需立即停藥：（1）年齡≥80歲，AST、ALT超過(guò)正常上限2倍。（2）年齡 ＜80歲，AST、ALT超過(guò)正常上限3倍。（3）CK超過(guò)正常上限5倍且（或）伴有肌痛、乏力、易困等他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。（4）eGFR下降≥50%。考慮到年齡因素對(duì)心血管病不可更改的危險(xiǎn)作用，本組將患者進(jìn)一步分為60～＜80歲組與≥80歲組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪(fǎng)過(guò)程中，兩組均未出現(xiàn)上述停藥指征，且兩個(gè)年齡組患者在5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示臨床，長(zhǎng)程、規(guī)律的他汀類(lèi)藥物對(duì)高齡CHD合并T2DM患者具有較高的安全性，且這種安全性在不同年齡層次的患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但臨床醫(yī)師在隨訪(fǎng)過(guò)程中，仍應(yīng)注意肝酶水平、肌痛等因素的監(jiān)測(cè)，防治嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生。

表4 不同時(shí)間點(diǎn)60～＜80歲組、≥80歲組用藥安全性比較（例）

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)CHD合并T2DM患者而言，阿托伐他汀與瑞舒伐他汀的短期療效優(yōu)于辛伐他汀，但遠(yuǎn)期效果無(wú)明顯差異，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥物安全性較高。