丹蛭降糖膠囊聯(lián)合門冬胰島素30治療2型糖尿病腎臟疾病的效果

劉劍，方朝暉，李中南，陸瑞敏，邢宇婷

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥230031）

糖尿病腎臟疾?。―KD）是糖尿病慢性并發(fā)癥中最為嚴(yán)重的一種，其病理基礎(chǔ)主要是腎小球毛細(xì)血管間腎小球硬化癥，屬于糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一［1］，也是糖尿病患者死亡率最高的病因，后期因血液透析及藥物耗費(fèi)大量的醫(yī)療資源，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患者的生活質(zhì)量和生存質(zhì)量，使得人們?cè)絹碓皆绲年P(guān)注早中期糖尿病腎病的干預(yù)治療。其早期臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿，漸進(jìn)性尿白蛋白增多腎功能損害，高血壓，水腫，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重腎衰竭。近年由于糖尿病普查力度及人們健康意識(shí)的提高，糖尿病的患病率呈上升趨勢(shì)，而由于治療方法的改善，生存時(shí)間的增加，臨床出現(xiàn)腎臟及其他并發(fā)癥的發(fā)生率也增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，百分之六十的2型糖尿病患者伴有不同程度的腎臟功能減退［2］，DKD是其主要原因及臨床表現(xiàn)形式，這類人群一旦發(fā)展到持續(xù)性的蛋白尿，最終發(fā)展致終末期腎衰竭。因此積極有效治理糖尿病腎病，合理運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法，控制和延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展有著非常重要的意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月至2018年5月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為2型糖尿病的住院及門診患者。其中男性37例，女性23例；年齡（57.0±6.1）歲；糖尿病病程范圍0～30年，病程（11.7±3.3）年。60例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）和治療組（30組）。兩組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)（BMI）比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入組患者均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法對(duì)照組予以門冬胰島素30［丹麥諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司生產(chǎn)］降糖及基礎(chǔ)治療。治療組在以門冬胰島素30為主的降糖治療方案基礎(chǔ)上加用丹蛭降糖膠囊（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑），0.35克／粒，1日3次，1次5粒，療程3個(gè)月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者；①根據(jù)《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》（2014年版）結(jié)合Mogensen分期，進(jìn)行納入糖尿病腎病（Ⅲ—Ⅳ期）的患者，其中Ⅲ期：尿白蛋白肌酐比（UACR）在30～300 mg／g，微量白蛋白尿期；Ⅳ期：UACR＞300 mg／g，臨床（顯性）糖尿病腎病期，進(jìn)展性顯性白蛋白尿，腎小球?yàn)V過率下降，可伴有水腫、高血壓。③年齡在25～80歲。④根據(jù)中醫(yī)辨病辯證，符合2016版《中醫(yī)藥臨床循證實(shí)踐指南》［3］中證屬消渴病之氣陰兩虛夾血瘀型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①惡性腫瘤晚期；②嚴(yán)重感染；③嚴(yán)重心力衰竭及肝臟功能損害；④糖尿病酮癥酸中毒；⑤妊娠；⑥1型糖尿??；⑦根據(jù)病史及檢查證實(shí)有原發(fā)性急慢性腎小球腎炎，以及有高血壓腎病、紫癜性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、乙型肝炎相關(guān)性腎炎、腫瘤相關(guān)性腎病等繼發(fā)性腎小球疾病。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)變化：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿白蛋白（ALB）、尿白蛋白肌酐比（UACR）、血肌酐（sCr）、腎小球?yàn)V過率（eGFR）、血清胱抑素 C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy），相關(guān)指標(biāo)由我院同質(zhì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算BMI，根據(jù)MDRD公式計(jì)算eGFR。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件包處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以x±s表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)通過對(duì)數(shù)變換使其接近正態(tài)分布；兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；雙變量相關(guān)分析采用Pearson χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前的基線水平 治療前兩組患者的空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c、sCr、eGFR及ALB比較差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料及基線水平

2.2 兩組治療前后空腹、餐后2h血糖及HbA1c水平的比較 治療后，兩組空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1c較治療前比較，均有顯著改善（P＜0.05），但兩組治療后FPG、2hPG、HbA1c相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組Alb／U-Cr水平的比較 對(duì)照組eGFR、sCr、UACR治療后與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組治療后eGFR升高和sCr下降程度與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而UACR下降程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且較同期對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組血清Hcy、CysC的比較 兩組治療后血清Hcy、CysC較治療前有所顯著下降（P＜0.01，P＜0.05），且治療組治療后的Hcy、CysC下降程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

3 討論

DKD是指糖尿病微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化［4-5］，是糖尿病慢性并發(fā)癥中最為嚴(yán)重的一種。隨著糖尿病病程進(jìn)展，多數(shù)糖尿病患者均伴有此并發(fā)癥。其早期臨床表現(xiàn)有微量蛋白尿，漸進(jìn)性腎功能損害、水腫、高血壓，病理學(xué)上表現(xiàn)為腎小球超濾過、腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬、最終導(dǎo)致腎小球纖維化、硬化［6-7］。DKD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，眾多生物活性物質(zhì)參與了其發(fā)病過程，具有多途徑、多環(huán)節(jié)、相互作用的特點(diǎn)，其防治一直是臨床難點(diǎn)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療消渴腎歷史悠久，中藥復(fù)方制劑具有辨證論治、整體調(diào)節(jié)，多途徑、多靶點(diǎn)、低毒副作用等諸多優(yōu)勢(shì)［8］，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療DKD的優(yōu)勢(shì)和特色，研究對(duì)靶器官損害的保護(hù)作用，積極探求中醫(yī)藥治療DKD的有效方法，對(duì)防止或延緩DN發(fā)展具有重要意義。

已有研究證實(shí)，血清CysC與外周動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)［9-10］，而糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，故據(jù)此推測(cè)，血清CysC與糖尿病腎病有著密不可分的聯(lián)系。CysC是一種帶正電荷的低分子量蛋白質(zhì)，腎臟是唯一的清除器官，分子量小，可自由通過腎小球?yàn)V過膜，并在近曲小管幾乎全部被重吸收降解，腎小管不分泌，因此可做為評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的良好指標(biāo)［11］。血清CysC與糖尿病患者腎小動(dòng)脈硬化程度相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道：血清中CysC的濃度與腎小球?yàn)V過率呈明顯的負(fù)相關(guān)［12］，其血清濃度穩(wěn)定（不受年齡、性別和炎癥等因素影響），是反映eGRF的理想內(nèi)源性標(biāo)志物，因此，是目前公認(rèn)的可作為腎功能損傷的早期評(píng)價(jià)指標(biāo)［13］，對(duì)早期糖尿病腎病具有診斷意義，亦可作為糖尿病腎病的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。本結(jié)果提示：予以中藥丹蛭降糖膠囊后治療后CysC下降，療效優(yōu)于對(duì)照組證實(shí)中藥能對(duì)抗CysC高表達(dá)，防止腎臟受損。另一個(gè)可作為2型糖尿病大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素因子——血漿Hcy，與不伴有糖尿病但具有相同濃度的Hcy相比，糖尿病患者血漿總Hcy每升高5μmol／L，未來5年的死亡率增加3倍，高Hcy血癥也能促進(jìn)糖尿病微血管病變的發(fā)生與發(fā)展。研究顯示，糖尿病大血管病變和微血管的發(fā)病與Hcy的代謝異常導(dǎo)致的高Hcy血癥有關(guān)［14］。有人［15］提出 Hcy為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制有以下幾個(gè)方面：產(chǎn)生超氧化物及過氧化物，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板聚集，釋放血管平滑肌增生因子，不僅累及全身大血管，對(duì)AS的形成起促進(jìn)作用，還可損傷腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞以及引起結(jié)構(gòu)類似于血管平滑肌的系膜細(xì)胞增生，改變腎小球電荷屏障、減低腎小球率過濾，機(jī)械屏障損以及囊內(nèi)病變。本研究中的糖尿病腎病組的Hcy、CysC明顯升高，提示高水平的炎性因子Hcy、CysC參與并促進(jìn)了DKD的發(fā)生及發(fā)展，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激、內(nèi)生損害導(dǎo)致血管慢性炎癥因素有關(guān)。

表2 兩組治療前后空腹、餐后2h血糖及HbA1 c水平的比較（x±s）

表3 兩組Alb／U-Cr水平的比較（x±s）

表4 兩組血清Hcy、CysC的比較（x±s）

本研究選用中藥復(fù)方制劑聯(lián)合門冬胰島素30對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行干預(yù)治療，其中胰島素類似物門冬胰島素30是一種預(yù)混胰島素，在速效的門冬胰島素基礎(chǔ)上加用了70%的精蛋白門冬胰島素，具有起效快，全面控制血糖，尤其更好地控制餐后血糖，提高HbA1c的達(dá)標(biāo)率等優(yōu)勢(shì)，適合已經(jīng)出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的患者。經(jīng)中藥復(fù)方制劑丹蛭降糖膠囊聯(lián)合治療后，治療組比對(duì)照組的Hcy、CysC明顯降低，而根據(jù)以上研究證實(shí)Hcy、CysC可作為糖尿病腎病的危險(xiǎn)因子，從而推斷丹蛭降糖膠囊對(duì)糖尿病腎病有一定的保護(hù)作用。中醫(yī)認(rèn)為：DKD早期病機(jī)為氣陰兩虛、陰虛燥熱；日久陰損及陽，陰虛入絡(luò)，陽虛則寒凝入絡(luò)，致絡(luò)脈瘀阻，促使各種變證百出［16］；晚期氣血陰陽俱虛，五臟功能受損。現(xiàn)代中醫(yī)專家提出虛、瘀是DKD腎小球硬化的基本病機(jī)［17-18］，其中虛是導(dǎo)致DKD腎小球硬化的始動(dòng)因素，瘀是構(gòu)成DKD腎小球硬化的病理基礎(chǔ)，氣虛陰虛與血瘀在消渴病腎病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位［19］。氣陰兩虛津液不布，日久痰濁內(nèi)生，痰濁與絡(luò)脈的基膜膠原蛋白結(jié)合形成痰膠原蛋白糖濁（蛋白質(zhì)糖化物）。瘀血與這些痰膠原蛋白糖濁（膠原蛋白的這些糖化產(chǎn)物）結(jié)合形成絡(luò)脈癥瘕，致使基膜不斷增厚，造成管壁狹窄，繼則發(fā)生微血管病變。因此益氣養(yǎng)陰、活血化瘀法通過改善腎小球硬化治療DKD，其治療腎小球硬化的機(jī)制，根據(jù)前期研究結(jié)果主要體現(xiàn)在以下方面：益氣養(yǎng)陰法可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)分泌功能，抗氧化，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，調(diào)節(jié)凝血與纖溶［20］；活血化瘀法能改善血液流變性和微循環(huán)、抑制血小板聚集、清除氧自由基，從而減輕血管慢性炎性反應(yīng)，糾正腎臟的高灌注、高濾過，減輕腎小球硬化進(jìn)展。

因此，擬定具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀功效的丹蛭降糖膠囊膠囊，其方中牡丹皮主要成分為丹皮酚、芍藥苷，兩者均能抑制血小板花生四烯酸產(chǎn)生血栓素A2，進(jìn)而抑制血小板聚集；水蛭主要含水蛭素具有抗凝作用，兩藥共為君藥具有活血化瘀，改善血黏度，抑制血栓的形成，抗動(dòng)脈粥樣硬化；太子參性平甘溫，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰生津之效，令氣旺血行、瘀去絡(luò)通；中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，內(nèi)寓元陰與元陽，是人體生殖發(fā)育的根源，臟腑功能活動(dòng)的原動(dòng)力，方中菟絲子性甘、溫，具有滋補(bǔ)肝腎作用，甘辛微溫，稟氣中和，既可補(bǔ)陽，又可益陰，具有溫而不燥，補(bǔ)而不滯的特點(diǎn)；生地黃甘苦性寒滋陰清熱涼血，助丹皮水蛭活血功效，與澤瀉可佐制君臣藥物之溫?zé)?，使補(bǔ)而不滯，補(bǔ)而不燥。全方諸藥相伍，益氣養(yǎng)陰活血化瘀，標(biāo)本兼治。結(jié)合本研究結(jié)果綜合分析，在門冬胰島素30降糖治療的基礎(chǔ)上，加用益氣養(yǎng)陰活血功效的丹蛭降糖膠囊，降糖作用確切，減少 ALB，改善UACR水平，并且通過降低血清CysC、Hcy水平，減輕糖尿病患者血管慢性炎性反應(yīng)，起到保護(hù)糖尿病腎臟病變的作用，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療療效優(yōu)勢(shì)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。