趙宏利治療NK細(xì)胞異常復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)

陳穎穎趙宏利

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指兩次或兩次以上妊娠在28周內(nèi)停止的現(xiàn)象。RSA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳因素、內(nèi)分泌異常、免疫功能障礙、生殖道感染、宮頸機(jī)能不全等，其中80%可能和免疫因素有關(guān)。自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）是源自骨髓干細(xì)胞、有細(xì)胞毒活性的免疫細(xì)胞，與靶細(xì)胞接觸后可通過(guò)不同途徑發(fā)揮殺傷作用，參與機(jī)體的免疫排斥，可殺傷胚胎的同種異體抗原并導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)，其數(shù)量和活性的增加與同種免疫型RSA的發(fā)生密切相關(guān)[1]。

NK細(xì)胞異常RSA相當(dāng)于祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“滑胎”，目前國(guó)內(nèi)外西醫(yī)治療本病多使用免疫抑制劑，如免疫球蛋白、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素等，都存在不同程度的不良反應(yīng)，因而臨床應(yīng)用受限。中醫(yī)診治滑胎歷史悠久，接受度高，不良反應(yīng)少。趙宏利主任醫(yī)師為何嘉琳主任學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人、何氏婦科流派主要傳承人，趙師臨證多年,有著深厚的理論基礎(chǔ)，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)用中醫(yī)藥治療RSA等疑難病癥。筆者有幸隨師侍診，獲益匪淺，現(xiàn)將其診療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

1.1 脾腎虧虛為本 趙師認(rèn)為RSA的主要原因是稟質(zhì)不足。妊娠時(shí)母體對(duì)胚胎中的異種抗原表現(xiàn)為特殊的免疫耐受，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)和數(shù)量的增加可以破壞這種免疫耐受，使母體識(shí)別胚胎半同種異體抗原的能力增強(qiáng)，則胚胎將遭受免疫攻擊而導(dǎo)致流產(chǎn)[2]。趙師認(rèn)為，母體對(duì)胚胎的低免疫保護(hù)狀態(tài)相當(dāng)于內(nèi)經(jīng)所說(shuō)的“精氣奪”，多因脾腎不足所致。腎為先天之本，主生殖，腎精不充，影響胎兒發(fā)育；脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣不足則生化失源，脾腎虛，氣血不足，胎失所養(yǎng)，胎元不固，故屢孕屢墮。

1.2 瘀熱為標(biāo) 女性體內(nèi)主要有兩種NK細(xì)胞，外周血NK細(xì)胞（peripheral natural killer cell,pNK）和子宮 NK 細(xì)胞（uterine natural killer cells，uNK）。妊娠后uNK細(xì)胞將持續(xù)存在于孕早期蛻膜中，尤其在底蛻膜上含量豐富。受精卵著床后，子宮內(nèi)膜迅速發(fā)生蛻膜變，這是早期妊娠成功的關(guān)鍵，在這個(gè)過(guò)程中uNK細(xì)胞明顯增多，是孕早期子宮蛻膜組織中含量最豐富的淋巴細(xì)胞，約占蛻膜組織淋巴細(xì)胞的50%～90%，一定程度上影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入、胎盤的形成及母胎界面血管的重塑[1]。由于uNK細(xì)胞能夠與胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞直接接觸，所以u(píng)NK細(xì)胞的毒性殺傷作用一旦發(fā)生亢進(jìn)，將直接干擾胚胎種植，并引起胎盤細(xì)胞受損和蛻膜壞死,進(jìn)而導(dǎo)致孕囊受損或發(fā)生不規(guī)則變形，最終引起胚胎停止發(fā)育或發(fā)育不良而導(dǎo)致流產(chǎn)[3]。趙師認(rèn)為母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎的這種異常攻擊可理解為中醫(yī)中的“邪氣盛”。筆者觀察發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞異常升高的RSA患者多有瘀熱、情急煩躁、失眠多夢(mèng)、手腳心熱、面部油膩、痤瘡多發(fā)、小腹疼痛等情況。瘀熱的形成一是由于患者素體陰虛陽(yáng)旺，加之孕后陰血下注胞宮養(yǎng)胎，陰血愈虛，虛火益旺，熱灼血瘀；二是患者屢孕屢墮，腎氣受損，血行無(wú)力而不暢，致瘀血內(nèi)停，且屢孕屢墮者多有人工流產(chǎn)史，清宮手術(shù)損傷胞絡(luò)，血溢脈外，亦可形成瘀血，瘀久化熱。瘀熱傷絡(luò)，血不循經(jīng)，可見(jiàn)月經(jīng)淋瀝不盡；瘀熱上擾阻于腦府，可見(jiàn)煩躁易怒、失眠多夢(mèng)；瘀熱入絡(luò)，損傷血脈，積聚成塊，可見(jiàn)腹痛；瘀熱傷津，煉液為痰，結(jié)于肌膚，可見(jiàn)痤瘡，瘀熱內(nèi)結(jié)，故難以受孕，孕后易墮。

綜上，趙師認(rèn)為NK細(xì)胞異常所致的RSA的首要病機(jī)為脾腎虧虛，亦與血熱、血瘀等因素密切相關(guān)。臨床上病性以虛證或虛實(shí)夾雜為多，腎陽(yáng)虛、腎陰虛、脾虛是病之本，瘀血、濕熱、痰凝是病之標(biāo)，可分為腎虛型、腎虛血瘀型、痰瘀互結(jié)型、血虛濕滯型、寒熱錯(cuò)雜型。

2 辨治經(jīng)驗(yàn)

2.1 孕前 應(yīng)辨證審因，預(yù)培其損?！毒霸廊珪?shū)·婦人規(guī)》云：“凡治墮胎者，必當(dāng)察此養(yǎng)胎之源，而預(yù)培其損?！盵4]36亦云：“凡妊娠胎氣不安者，癥本非一，治亦不同，蓋胎氣不安，必有所因，或虛或?qū)?，或寒或熱，皆為胎氣之病，去其所病，便是安胎之法，安胎之方不可?zhí)，亦不可泥其數(shù)月，但當(dāng)隨證、隨經(jīng)，因其病而藥之，乃為至善?！盵4]27趙師治療本病時(shí)重視孕前調(diào)理，強(qiáng)調(diào)預(yù)培其損的重要性，孕前審證求因，辨證施治。

2.1.1 腎虛型 癥見(jiàn)屢孕屢墮、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、夜尿頻多、目眶黯黑，或面色晦暗、月經(jīng)量少、色淡，舌淡、苔白，脈沉弱。治以補(bǔ)腎填精、健脾養(yǎng)血。常用五子衍宗丸：枸杞子、菟絲子、五味子、覆盆子、車前子各15g，或何氏育麟方：黃芪、淫羊藿、雞血藤、懷牛膝各15g，太子參 20g，白術(shù)、川芎、香附、郁金、肉蓯蓉各10g，當(dāng)歸、熟地、覆盆子、枸杞子各12g，菟絲子30g，蛇床子6g，甘草3g[5]。腎陽(yáng)虛者方用《傅青主女科》溫胞飲[6]41：黨參 20g，麩白術(shù)、巴戟肉各 30g，菟絲子、山藥、芡實(shí)、鹽補(bǔ)骨脂各15g，鹽杜仲10g，肉桂、附子各3g；腎陰虛者方用《傅青主女科》清骨滋腎湯[6]48：地骨皮 30g，丹皮、沙參、麥冬、玄參各 15g，五味子 3g，白術(shù) 9g，石斛 6g。

2.1.2 腎虛血瘀型 癥見(jiàn)屢孕屢墮、宿有癥瘕、經(jīng)行腹痛、經(jīng)色紫黯、有血塊，舌暗，或有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔白，脈弦或澀。治以補(bǔ)腎行氣活血。趙師自擬厚胞湯加減：當(dāng)歸、川牛膝、丹參、雞血藤各30g，熟地黃、杞子、菟絲子各20g，鹽補(bǔ)骨脂、柏子仁、桑椹、王不留行子各15g，卷柏、澤蘭、鹿角片、龜板各10g，阿膠珠6g，尤適于宮腔粘連薄型內(nèi)膜者。

2.1.3 痰瘀互結(jié)型 癥見(jiàn)屢孕屢墮、月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)量異常、小腹微痛、帶下量多、舌淡胖黯或有瘀點(diǎn)、脈滑澀。治以化瘀消癥、調(diào)和氣血。方用《金匱要略》桂枝茯苓丸加減：桂枝、赤芍、桃仁、丹皮各10g，茯苓15g。

2.1.4 血虛濕滯型 癥見(jiàn)屢孕屢墮、神疲乏力、口淡納呆、腹中綿綿作痛、頭暈心悸、面色萎黃，或下肢浮腫、小便不利、舌質(zhì)淡、苔白膩、脈細(xì)弱。治以補(bǔ)益氣血、健脾利濕。方用《金匱要略》當(dāng)歸芍藥散加減：當(dāng)歸 9g，炒白芍 48g，川芎 24g，澤瀉 24g，生白術(shù)、茯苓各12g。

2.1.5 寒熱錯(cuò)雜型 癥見(jiàn)屢孕屢墮、心煩易怒、兩顴潮紅、眩暈納呆、倦怠乏力、形寒肢冷、腰膝酸軟、失眠多夢(mèng)，舌尖紅或舌體胖大有齒痕、脈寸部浮大無(wú)力或虛數(shù)、尺部沉、遲或細(xì)弱。方用《傷寒論》附子瀉心湯加減：制軍、黃芩、附子各6g，黃連3g。

2.2 孕后 宜健脾益腎、分型加減。孕后趙師則以健脾益腎、固沖安胎為治療大法，自擬寄生湯為底：菟絲子20g，肉蓯蓉12g，桑寄生、川斷各15g。兼實(shí)熱合用瀉心湯或息焚安胎湯：生地黃30g，青蒿、白術(shù)各15g，茯苓、黨參各9g，知母6g；如兼上熱下寒，必要時(shí)附子瀉心湯；兼虛熱合用兩地湯：生地黃、玄參各30g，地骨皮9g，麥冬、炒白芍各15g，阿膠珠6g；兼痰熱合自擬三青湯：炒竹茹、絲瓜絡(luò)各10g，桑葉15g，六梅花6g；兼血虛合四物湯：當(dāng)歸、炒白芍各12g，川芎10g，熟地15g。

另外，針對(duì)“屢見(jiàn)小產(chǎn)、墮胎者，多在三月及五月、七月之間，而下次之墮必如期復(fù)然”[4]36的臨床現(xiàn)象，趙師主張保胎需超過(guò)前次滑胎時(shí)間，并在與前次妊娠相同的農(nóng)歷月份做好避孕措施。

3 病案舉例

周某，女，28歲，2017年4月17日初診。患者于2014年孕67天因胎停行清宮術(shù)1次；2015年停經(jīng)70天，有胚芽無(wú)心搏，行流產(chǎn)清宮術(shù)1次；2016、2017年各行宮腔鏡粘連分離術(shù)1次。月經(jīng)7天/30天，量少，末次月經(jīng)日期（last menstrual period，LMP）為3月21日。平素冬季畏寒，手足冰有汗，小腹涼，夏耐熱，易口糜。清宮術(shù)后兩側(cè)少腹時(shí)隱痛，額頭痤瘡，口下少許。溲黃，便偏爛，矢氣多。舌淡紅，苔白略膩有點(diǎn)刺，脈滑略緩。西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；中醫(yī)診斷：滑胎病，辨證脾腎虧虛、寒熱錯(cuò)雜。治擬補(bǔ)腎健脾、活血清熱。處方：制軍、黃連各3g，黃芩、附子、龜板、鹿角片、阿膠珠各6g，葛根、米仁各20g，當(dāng)歸、川牛膝、丹參、雞血藤各30g，王不留行15g。共7劑，水煎服，日1劑，早晚分服。

5月4日復(fù)診。LMP為4月22日，經(jīng)期發(fā)熱，余同前。查血性激素、抗核抗體譜、甲狀腺類、凝血功能均在正常范圍；抗精子抗體、抗心磷脂抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、TORCH均陰性；NK細(xì)胞42.4%。B超：內(nèi)膜厚度0.5cm，子宮內(nèi)膜連續(xù)性似見(jiàn)中斷：宮腔粘連？子宮內(nèi)膜囊性結(jié)構(gòu)，子宮肌層鈣化斑，雙卵巢卵泡偏多，優(yōu)勢(shì)卵泡1.4cm×1.2cm。前方加荔枝核、橘核，共12劑，水煎服，日1劑，早晚分服。

6月1日再診。額頭痤瘡明顯改善，LMP為5月26日，經(jīng)前腰酸熱，經(jīng)期腹痛2天。5月18日B超：內(nèi)膜0.4cm，子宮肌層鈣化。經(jīng)期加服桂枝茯苓丸，每次4g，每日2次。

6月15日再診。患者6月2日行粘連分離術(shù)后，自覺(jué)咽隱痛如物梗阻至今，余無(wú)殊。前方去制軍、黃芩、黃連、葛根、附子，加制半夏、川樸、蘇梗、茯苓，共13劑，水煎服，日1劑，早晚分服。

6月29日診。LMP為6月24日，經(jīng)前腰酸熱，經(jīng)期腹痛不顯，咽隱痛如物梗阻止。效不更方，前方予14劑鞏固療效。

7月27日診。近日上唇內(nèi)口糜，便爛易瀉，肛門熱。前方去制半夏、川樸、蘇梗、茯苓，加葛根、黃芩、黃連、補(bǔ)骨脂，共7劑，水煎服，日1劑，早晚分服。

9月6日診。8月4日復(fù)查NK細(xì)胞18%，8月15日B超示宮內(nèi)早孕，8月28日B超示胚芽19mm，脈象滑而尺旺。處方：當(dāng)歸、陳皮、炒竹茹、蜜甘草各6g，炒白芍、桑寄生、龍骨、桑葉各10g，炒白術(shù)、生牡蠣、苧麻根各15g，砂仁5g，黃芩、黃連各3g，溫山藥20g。共7劑，水煎服，日1劑，早晚分服。

之后隨診加減保胎至孕7月余。隨訪知其孕39周順產(chǎn)，母兒均健。

按：患者NK細(xì)胞異常升高，造成母胎之間免疫排斥，引起RSA。免疫功能異常，責(zé)之于正氣虛損，腎陽(yáng)虛，命火不足，故畏寒足冷、小腹冷；脾虛升降失調(diào)，化源不足，故便爛、矢氣頻、咽中如物梗阻、舌質(zhì)淡苔白略膩。反復(fù)流產(chǎn)及清宮病史產(chǎn)生離經(jīng)之血，離經(jīng)之血即為瘀血，瘀血停內(nèi)，不通則痛，故術(shù)后兩側(cè)少腹時(shí)隱痛；腎陽(yáng)受損無(wú)以蒸化上承，可致虛火上浮，表現(xiàn)出一系列火性為上的癥狀，如面痤瘡、易口糜、舌有點(diǎn)刺等癥。辨證為脾腎兩虛兼瘀熱內(nèi)阻。治擬補(bǔ)腎健脾、清熱活血。方中治療采用活血安胎之法，用鹿角片、龜板、阿膠珠等血肉有情之品滋補(bǔ)強(qiáng)壯、填精益血；炒白術(shù)健脾益氣；桑寄生補(bǔ)肝腎、固沖任；當(dāng)歸、川牛膝、丹參、雞血藤、王不留行活血化瘀；半夏、川樸、蘇梗、茯苓行氣化痰；制軍、黃連、黃芩清虛熱。

4 結(jié)語(yǔ)

NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高是目前較為明確的同種免疫型RSA的原因之一，是生殖免疫方向的研究熱點(diǎn)，學(xué)術(shù)界對(duì)其發(fā)病機(jī)制和治療方案仍在不斷探索。目前國(guó)內(nèi)外西醫(yī)治療本病多使用免疫球蛋白、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，各種療法的療效尚有待進(jìn)一步臨床證據(jù)支持，且存在價(jià)格昂貴、血液感染、肝功能損害等問(wèn)題，因而臨床上應(yīng)用受限。中藥治療滑胎歷史悠久，患者接受度高，不良反應(yīng)少。趙師臨證多年，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為本病以脾腎虧虛為本，瘀熱為標(biāo)，將其分為腎虛型、腎虛血瘀型、痰瘀互結(jié)型、血虛濕滯型、寒熱錯(cuò)雜型等證型。在臨床診療過(guò)程中，趙師十分注重“上工治未病”的理論，對(duì)于本病患者采用“預(yù)培其損”的孕前調(diào)理，以期降低NK細(xì)胞數(shù)值，調(diào)整患者體質(zhì)偏頗，提高患者的再妊娠率；孕后則以健脾益腎、固沖安胎為主，并且遵循中醫(yī)辨證論治思想，治療從整體出發(fā)，孕前、孕后均辨證施治，取得良好效果。