顱內(nèi)動脈瘤形成的遺傳學研究

張斌太，豐育功，朱 娜

（青島大學，山東 青島 266021）

顱內(nèi)動脈瘤是導致自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要原因，該病致殘率和致死率高。目前顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病機制仍不能完全清楚，它的形成是由遺傳學、多種后天因素綜合作用的結(jié)果。遺傳因素可導致部分動脈瘤的形成已獲得共識，現(xiàn)主要從遺傳學方面就有關(guān)顱內(nèi)動脈瘤的研究進展綜述如下。

1 神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型

神經(jīng)纖維瘤?、裥褪且环N系統(tǒng)性疾病，發(fā)病率在20～30/10萬。神經(jīng)纖維瘤、淺褐色的斑點，以及虹膜上的Lisch結(jié)節(jié)是最初的臨床表現(xiàn)。早在1945年該病血管系統(tǒng)的并發(fā)癥就得到了認識，其典型的表現(xiàn)是大中型動脈血管發(fā)生動脈瘤、狹窄和瘺管形成。其患者伴發(fā)顱內(nèi)動脈瘤有囊狀、梭形，還有一部分夾層動脈瘤。此病人的顱內(nèi)動脈瘤常與缺血性腦血管病并存，由于血管脆性較正常人高，大大增加了開顱夾閉術(shù)和介入栓塞術(shù)的風險性。該病伴有顱內(nèi)動脈瘤的報道例數(shù)不斷地增加，有人建議對患有此病的患者進行顱內(nèi)動脈瘤的篩查。它的病因是負責編碼神經(jīng)纖維素的基因（NF1）發(fā)生突變。神經(jīng)纖維素中的三磷酸鳥甘激活蛋白（GAP）功能域與細胞中的微管相結(jié)合，可能通過影響微管功能來調(diào)控包括血管結(jié)締組織在內(nèi)的多種結(jié)締組織的形成。

2 多囊腎

多囊腎是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率在100/10萬左右。該病在多個臟器中出現(xiàn)囊腔包括腎臟、肝臟、胰腺、脾臟、卵巢及精囊；也屬于遺傳性的結(jié)締組織疾病，可侵犯脈管系統(tǒng)（動脈瘤以及動脈夾層）、腦膜及心臟的瓣膜等多種結(jié)締組織。在顱內(nèi)動脈瘤、慢性硬膜下血腫、頭頸部動脈夾層、顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜囊腫，顱內(nèi)動脈肌營養(yǎng)不良多種疾病都已證實與該病有關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻報道在尸檢中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤病人中，約25%的人合并多囊腎；但在全部顱內(nèi)動脈瘤病人中，僅2%～7%伴有多囊腎。該病患者動脈瘤性SAH出現(xiàn)的年齡較早，死亡率偏低；腦動脈瘤首次發(fā)現(xiàn)后，經(jīng)過一段時間，出現(xiàn)新發(fā)動脈瘤危險增加。第4號染色體上的基因（PKD2）和第16號染色體上的基因（PKD1）發(fā)生突變是85% 該病的發(fā)病原因。蛋白質(zhì)多胱氨酸1和多胱氨酸2分別由基因PKD1和PKD2編碼，他們是完整的膜蛋白，可能在保持結(jié)締組織細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性方面起作用。

3 馬方綜合征

馬方綜合征主要表現(xiàn)是骨骼、眼睛，心血管系統(tǒng)、腦脊膜發(fā)生改變。動脈夾層和主動脈破裂是此病成人最常見的死亡原因。高挑的身材、細長的手指或腳趾、前胸畸形、異位晶狀體及硬腦膜擴張等都可協(xié)助診斷馬方綜合征。其病人伴發(fā)顱內(nèi)動脈瘤有囊狀、梭形和夾層動脈瘤，椎動脈和頸動脈多擴張和扭曲。馬方綜合征與顱內(nèi)動脈瘤之間的聯(lián)系至今未明確證實，文獻報道馬方綜合征患者出現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤的概率較正常人群明顯升高。馬方綜合征的病因是負責編碼fibrillin-1（FBNl）的基因突變。fibrillin-1是一種糖蛋白，是組成微絲的主要部分，而微絲是組成細胞外基質(zhì)的主要部分，也分布在如動脈、皮膚等彈力組織中和如眼睛晶狀體等非彈力組織中。有人認為fibrillin-1在維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性上有重要作用。

4 α1-抗胰蛋白酶缺乏癥

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤形成的危險因素之一是蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，動脈壁結(jié)構(gòu)的完整性需要不同種類的細胞外基質(zhì)蛋白，如彈力蛋白和膠原蛋白。這些蛋白需要蛋白酶降解，蛋白酶抑制劑調(diào)節(jié)降解過程。α1-抗胰蛋白酶是一種功能強大的抗蛋白酶。α1-抗胰蛋白酶的初級作用對象不是胰蛋白酶，而是嗜中性的彈力蛋白酶。動脈瘤、動脈纖維肌肉發(fā)育不良及動脈夾層都與α1-抗胰蛋白酶缺乏有關(guān)。有文獻報道在對362例α1-抗胰蛋白酶缺乏癥病人隨訪，發(fā)現(xiàn)3例出現(xiàn)動脈瘤性SAH，高于正常人群發(fā)病率。α1-抗胰蛋白酶的基因在第14號染色體，攜帶有缺陷型基因的病人，檢測發(fā)現(xiàn)α1-抗胰蛋白酶的含量很低。

Ehlers-Danlos綜合征Ⅳ型罕見并診斷困難，是遺傳性結(jié)締組織疾病，主要表現(xiàn)在身體的所有部位都可能出現(xiàn)大中型動脈動脈瘤，動脈夾層的破裂出血。多數(shù)病人死于動脈瘤破裂引起的并發(fā)癥。一些面部和皮膚特征可協(xié)助診斷，總結(jié)如下：能清晰的看到虹膜周圍鞏膜的大眼睛；小耳垂的耳朵；薄嘴唇；扁鼻子；薄弱的皮膚，很容易受傷形成瘀斑；瘢痕薄而寬。有時候顱內(nèi)動脈瘤是該病首發(fā)形式，必須高度重視，明確診斷，因為該病患者的血管脆性高，輕微創(chuàng)傷可出現(xiàn)嚴重后果。該病的發(fā)病原因是負責編碼Ⅲ型膠原的前-α1（Ⅲ）鏈的2號染色體上的基因（COL3A1）突變。這種膠原是組成彈性組織主要部分，在動脈、靜脈，子宮及空腔臟器中廣泛存在。

6 彈力纖維性假黃瘤

彈力纖維性假黃瘤（PXE）是一種影響皮膚、心血管系統(tǒng)和視覺系統(tǒng)中彈力纖維的疾病。發(fā)病率在1/10萬。橙黃色丘疹是皮膚損傷的特點，血管樣色素條紋是眼部的典型表現(xiàn)形式。血管狹窄、閉塞和較少見的動脈瘤等疾病是該病在血管系統(tǒng)的主要表現(xiàn)，中等大小的外周動脈常受到侵犯，很少侵犯主動脈，血管受累最常見的癥狀是下肢的間歇性跛行、腹部疼痛、胃腸道出血和高血壓。頸動脈和椎動脈較早出現(xiàn)狹窄和閉塞，顱外動脈也受侵犯，常出現(xiàn)多發(fā)腦梗死。早在1957年首次報道了該病合并顱內(nèi)動脈瘤的病例，以后陸續(xù)有相關(guān)文獻報道。合并的顱內(nèi)動脈瘤的部位常在海綿竇內(nèi)，可導致動眼神經(jīng)麻痹，出現(xiàn)眼部癥狀而就診；動脈瘤性SAH也是該病的常見并發(fā)癥。該病血管系統(tǒng)受侵犯主要與染色體顯性遺傳有關(guān)。彈力纖維的異?？赡苁窃摬“l(fā)病原因，但對于分子水平缺陷的研究目前尚不明確。

7 家族性顱內(nèi)動脈瘤

早在1954年Chambers首次報道了顱內(nèi)動脈瘤的家族聚集現(xiàn)象，之后又有數(shù)百個家庭報道。據(jù)文獻報道在發(fā)生過動脈瘤性SAH病史的患者中，其一級或者二級家屬中患有顱內(nèi)動脈瘤的概率是7%～20%。據(jù)華盛頓King County研究，結(jié)果顯示發(fā)生過動脈瘤性SAH的患者家族的SAH發(fā)病率幾乎是普通人群的2倍。家族性顱內(nèi)動脈瘤與非家族性顱內(nèi)動脈瘤相比，有一下幾個特征：動脈瘤破裂的發(fā)生要早，動脈瘤的尺寸偏小，出現(xiàn)新發(fā)動脈瘤概率高，死亡率偏高。通過對已經(jīng)公布的家族譜系進行隔離分析，沒有發(fā)現(xiàn)明確的遺傳方式。

顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病機制非常復雜，需要我們繼續(xù)努力研究，提高對顱內(nèi)動脈瘤的認識。