阿司匹林預防髖膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥的研究進展*

曾敬 尹德龍** 趙洪普 呂玉明 楊展翔 秦礎強 鄭兆寬

(1.廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院骨科，廣州 510150；2.湘潭市第一人民醫(yī)院骨科，湖南湘潭 411101）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE），是髖、膝關節(jié)術后最嚴重的并發(fā)癥之一，也是患者術后死亡率升高的主要原因之一。關于如何預防VTE 的方法有很多，包括機械性方法，如梯度壓力彈力襪、足底靜脈泵或間歇充氣加壓裝置，以及抗凝藥物，如阿司匹林、華法林、低分子肝素和磺達肝素等。理想的抗凝方案應該同時具備安全性和有效性，盡管關于如何預防VTE指南很多。但是，目前普遍認為，尚沒有預防髖、膝置換術后VTE的最佳方案。

2012 年美國胸科醫(yī)學會（American College of Chest Physicians,ACCP）提出新指南，首次推薦使用阿司匹林預防靜脈血栓形成[1]。此前，大多數(shù)指南對于使用阿司匹林預防靜脈血栓形成均持反對觀點[2,3]。另外，美國矯形外科學會（American Academy of Orthopedic Surgeons,AAOS）也推薦阿司匹林為預防VTE的可選藥物[4,5]。隨之，關于阿司匹林在骨科圍手術期抗靜脈血栓的有效性和安全性的研究也越來越多。但是，對于阿司匹林是否可以有效預防全關節(jié)置換術后VTE，以及使用阿司匹林是否會增加術后并發(fā)癥等方面，人們?nèi)源嬖谳^大疑問。

本文旨在對阿司匹林的研究結果及其在髖、膝關節(jié)置換術中的應用進行歸納總結，以期為臨床使用阿司匹林預防靜脈血栓提供更多依據(jù)和參考。

1 VTE的形成機制

傳統(tǒng)觀點認為，血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮細胞損傷和血流緩慢是靜脈血栓形成過程中的3 個主要因素。靜脈血栓形成是凝血系統(tǒng)過度激活，而導致正常靜脈血流無法及時清除和稀釋凝血因子的結果。在骨科手術和外傷等大靜脈損傷的情況下，組織損傷的炎癥釋放大量的細胞因子，如白細胞介素-1（interleukin-1,IL-1）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF），可損傷內(nèi)皮細胞，降低血栓調(diào)節(jié)蛋白，從而誘發(fā)靜脈血栓形成。人工關節(jié)置換術患者一方面由于圍手術期長期臥床不動、肢體活動受限，導致患肢腓腸肌收縮功能減退，下肢血流減慢、瘀滯，最終發(fā)生靜脈栓塞。另一方面，手術創(chuàng)傷會釋放大量的組織因子，可使凝血系統(tǒng)激活，血小板被凝血酶或膠原等激動劑刺激，發(fā)生黏附和聚集，從而加快靜脈血栓的形成。

2 阿司匹林預防VTE的作用機制

經(jīng)過近百年的發(fā)展，阿司匹林已由最初的鎮(zhèn)痛藥發(fā)展為現(xiàn)在的廣泛應用于預防和治療老年人心腦血管疾病的抗血栓藥[6]。阿司匹林通過抑制肝臟合成凝血酶原和血小板釋放抗肝素因子，抑制血小板環(huán)氧化酶（cydooxygenase,COX）的活性，使花生四烯酸-血栓素（thromboxane A2,TXA2）減少，從而抑制血小板聚集，阻斷血管內(nèi)血栓形成。COX-1 具有調(diào)節(jié)外周血管阻力及調(diào)節(jié)血小板聚集的功能。當使用低劑量阿司匹林時，阿司匹林可選擇性抑制COX-1，從而阻礙血小板聚集，達到抗血栓的目的。而當使用高劑量阿司匹林時，阿司匹林則會抑制血管壁中前列環(huán)素的生成，造成相反的目的。傳統(tǒng)的觀點認為，阿司匹林只作用于抗動脈血栓形成，而不能作為抗急性靜脈血栓形成的藥物[7,8]。隨著基礎研究的進展，越來越多的證據(jù)表明，阿司匹林通過抑制血小板聚集可間接抗靜脈血栓形成。

眾所周知，阿司匹林是一種血小板功能抑制劑，可高度特異性的阻斷前列腺素合成酶COX的活性，從而達到預防血栓的功能。這與動靜脈血栓的成分有很大的關系，既往研究認為，動脈血栓的主要成分是血小板，而靜脈血栓的主要成分是纖維素和紅細胞。但是，隨著基礎研究和動物研究的不斷深入，這種觀點正面臨挑戰(zhàn)。研究認為血小板的激活和聚集同樣存在于靜脈血栓形成過程中，對靜脈血栓的形成產(chǎn)生影響。最近的研究[9]也同樣證實了這種觀點，并且認為活化的血小板與中性粒細胞結合釋放細胞內(nèi)物質(zhì)，可促進靜脈血栓形成。另外，阿司匹林還可以抑制由鈣離子依賴的組織因子（tissue factor,TF）和激活因子Ⅶ（activating factor Ⅶ,FⅦa）催化的凝血素生成。阿司匹林對這種復合物的抑制促進了其對Ⅸ和Ⅹ的抑制作用，凝血酶復合物和凝血酶的形成隨后被抑制[10]。

總之，阿司匹林預防靜脈血栓的作用機制復雜。目前為止，尚無哪種學說可以單獨解釋清楚，需要更多更深入的研究來進一步探索。

3 阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE的臨床研究

長期以來，人們一直對阿司匹林在預防靜脈血栓方面的療效存在疑惑。認為阿司匹林并不能像其他抗凝藥有效[11]。1971 年，Salzman 等[12]首次報道了阿司匹林預防全髖關節(jié)置換術后DVT 的有效性。1994年APTC一項薈萃分析的結果，慢慢改變了人們的這種觀念。該項報告納入51 項研究結果，共7945例患者進行數(shù)據(jù)分析，得出結果顯示，阿司匹林與安慰劑相比，使DVT 的發(fā)生率下降30%～40%，使PE 的發(fā)生率下降60%～70%。但是，后來有研究者認為該項研究存在較大的偏倚，因為當中多數(shù)研究設計不夠嚴格，導致最終的數(shù)據(jù)缺乏說服力。這項研究之后，國內(nèi)外的研究者，不斷對阿司匹林預防靜脈血栓形成的療效進行探究，得出的結論也各不相同。2000年的“肺栓塞預防研究（pulmonary embolism prevention trial,PEP）”是關于阿司匹林預防靜脈血栓方面最大規(guī)模的臨床研究[13]，該研究觀察了阿司匹林對2648例行全髖關節(jié)手術患者和1440例行全膝關節(jié)置換手術患者發(fā)生靜脈血栓和PE的影響。研究結果顯示，阿司匹林可有效的降低靜脈血栓的發(fā)生率，并且不增加術后致命性出血的發(fā)生。該項研究結果為阿司匹林預防人工關節(jié)置換術后VTE提供了有力的證據(jù)。2012 年ACCP 指南首次推薦使用阿司匹林預防人工關節(jié)置換術后靜脈血栓形成，推薦等級1B 級。隨著研究的進展，一些研究者也提出了一系列更深層次的問題，如阿司匹林的使用劑量應該如何選擇，使用阿司匹林預防靜脈血栓形成時是否有必要聯(lián)合其他抗凝方式，阿司匹林的使用方案是否需要個性化。2004年ACCP指南明確提出[14]，對行全髖或全膝關節(jié)置換術后的患者，不應單獨使用阿司匹林來預防血栓。多模式聯(lián)合阿司匹林抗凝被認為是更安全有效的抗凝方式。費城賓夕法尼亞醫(yī)學院采取阿司匹林聯(lián)合局麻、足泵、早期活動的多模式抗凝方案，對3473 例行全膝關節(jié)置換術的患者進行觀察研究[15]，結果顯示，與其他抗凝藥相關文獻的數(shù)據(jù)比較，阿司匹林聯(lián)合多模式抗凝方案同樣可以降低PE的發(fā)生率。紐約特種外科醫(yī)院則采取阿司匹林或華法林聯(lián)合自體血回收、硬膜外麻醉、術中注射低分子肝素、早期功能鍛煉的抗凝方案，對1947例行全髖關節(jié)置換術的患者進行預防VTE，結果顯示多模式的抗凝方案療效顯著，并與選用何種抗凝藥沒有相關性[16]。另外，由于低分子肝素只能靜脈或皮下給藥，對患者出院后繼續(xù)抗凝治療造成很大的不便。因此，有學者提出住院期間采用低分子肝素預防，出院后采用阿司匹林繼續(xù)預防至術后6 周的轉(zhuǎn)換療法。Asopa等[17]觀察轉(zhuǎn)換療法對9035例行關節(jié)置換術后患者的影響，結果顯示癥狀性VTE的發(fā)生率為2.55%，PE的發(fā)生率為1.31%，傷口并發(fā)癥發(fā)生率低。Wilson 等[18]的系統(tǒng)回顧性研究表明，阿司匹林與其他口服抗凝藥物同樣適合髖、膝關節(jié)置換手術，但其安全性與有效性需要進一步探究。

4 阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE的用量用法與并發(fā)癥

4.1 阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE的用法用量

AAOS 指南[19]推薦阿司匹林預防VTE 用量為325 mg，2次/d，術后使用6周，推薦等級為1C級，但認為尚無足夠證據(jù)證明其最適劑量如何。ACCP[1]則推薦關節(jié)置換術后阿司匹林的使用時間為14 d，推薦等級1B 級，并建議繼續(xù)抗凝至術后30～35 d，推薦等級2C級。而關于阿司匹林預防全關節(jié)置換術后VTE的最適劑量和使用時長尚無統(tǒng)一標準，各文獻報道不一。據(jù)相關文獻報道，阿司匹林的使用劑量有75 mg[20]，81 mg[21]，100 mg[22]，150 mg[23]，160 mg[24]，162 mg[21,25]，250 mg[26]，300 mg[27]，325 mg[28]，600 mg[29]，650 mg[21]，1200 mg[27]，1300 mg[30]，和3600 mg[27]。使用時長有術后7 d[24]，術后10 d[31]，術后14 d[22,32]，術后21 d[33]，術后28 d[34,35]，術后30 d[36,37]，術后42 d[23,36]。引起阿司匹林的使用劑量千差萬別的原因可能與不同患者對阿司匹林的敏感性不一，而阿司匹林的使用過程中又缺乏常規(guī)監(jiān)測有關。由于阿司匹林的胃腸道毒性，且高劑量阿司匹林可以抑制血管內(nèi)皮源性前列環(huán)素的合成，并可能干擾血管的舒張。最近有研究者[21,25]使用極低劑量（81 mg）對比高劑量（325 mg）阿司匹林對人工關節(jié)置換術后的患者進行抗凝，結果顯示，兩組阿司匹林預防VTE 的效果無顯著差別，而高劑量組胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率較高。Parvizi 等[38]的一項回顧性研究結果顯示，94%的VTE發(fā)生在關節(jié)置換術后2周內(nèi)，89%的VTE 發(fā)生在關節(jié)置換術后1 周內(nèi)。據(jù)此，ACCP 推薦使用阿司匹林抗凝至關節(jié)置換術后2周。但也有研究者認為，其使用時間應遠超過2周，尤其對于具有高危險因素的患者。盡管阿司匹林預防VTE的最適劑量和使用時長尚未明確，但多數(shù)證據(jù)表明，低劑量（70～100 mg，2次/d），時長≤術后1周的抗凝方案可以讓大部分患者達到有效抗凝的目的。

另外，對于長期口服阿司匹林的患者，行人工關節(jié)置換術前是否應該停用仍存在較大爭議。大部分骨科醫(yī)師傾向于不停用，理由如下。首先，隨著關節(jié)手術技術的不斷發(fā)展，術中出血越來越少，阿司匹林增加術中出血的風險越來越低。Manning 等[39]對89例股骨頸骨折行手術治療的患者資料進行回顧分析，結果顯示，服用阿司匹林組與停用阿司匹林組的出血量和血紅蛋白變化無明顯區(qū)別。Cossetto等[40]研究也表明，術前口服阿司匹林對關節(jié)置換術中出血及術后引流量無明顯影響。其次，阿司匹林屬于抗血小板藥物，術前不恰當停用阿司匹林可引起血小板功能反跳現(xiàn)象，發(fā)生嚴重心血管不良事件。最后，對于有消化道病史的患者，合理使用胃黏膜保護劑和質(zhì)子泵抑制劑可有效減輕阿司匹林的腸道毒性，減少消化道出血的機會[41]。

4.2 阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE的并發(fā)癥

胃腸道反應是使用阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE最常見的并發(fā)癥。高劑量的阿司匹林容易引起消化不良、胃食管反流、上消化道出血等癥狀。對于出現(xiàn)上述并發(fā)癥的患者，應該停用阿司匹林進行抗凝。另外，多數(shù)研究者認為使用阿司匹林抗凝不會增加圍手術期出血量、輸血率及傷口相關并發(fā)癥。Schwab等[42]認為，阿司匹林抗凝不會增加圍手術期出血量，且可降低圍手術期血栓事件的發(fā)生。Radzak等[43]在回顧性分析中，通過比較依諾肝素和阿司匹林預防VTE 的療效發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組患者圍手術期有更低的輸血率。Kulshrestha 等[44]認為相比低分子肝素，阿司匹林組具有較低的傷口相關并發(fā)癥的發(fā)生率。Ronald 等[45]對3156 例關節(jié)置換術的患者進行分組抗凝，結果顯示阿司匹林組（325 mg，2 次/d）假體周圍感染率為0.4%（1456 例），而華法林組為1.5%（1700 例），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。以上證據(jù)說明，阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE不僅不會增加手術出血量及圍手術期輸血率，而且可有效減少傷口滲出液，從而降低假體周圍感染率。

5 阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE的療效

5.1 阿司匹林對比低分子肝素

低分子肝素是由肝素低分子化而獲得的抗血栓藥，用于預防外科術后靜脈血栓形成的時間已將近30 年。具有生物利用度高，出血發(fā)生率低，半衰期長，不需要監(jiān)測及使用方便等優(yōu)點，在臨床工作中被廣泛使用[46]。Anderson等[47]認為，相比低分子肝素，阿司匹林預防TKA 術后DVT 發(fā)生率沒有明顯優(yōu)勢，但阿司匹林在術后出血并發(fā)癥、傷口引流量方面優(yōu)于低分子肝素。Zou 等[32]認為，阿司匹林與低分子肝素在DVT 發(fā)生率、傷口并發(fā)癥方面均無差異。阿司匹林擁有至少不差于低分子肝素的抗凝效果，并且有著更低的傷口并發(fā)癥發(fā)生率和更高的患者滿意度[48,49]。除此之外，使用阿司匹林抗凝可以節(jié)省患者的治療費用。

5.2 阿司匹林對比華法林

華法林是一種傳統(tǒng)的口服抗凝藥，通過抑制維生素K 依賴性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）的合成而發(fā)揮抗凝作用。華法林作為靜脈血栓抗凝藥物已有70年，適用于需長期持續(xù)抗凝的患者。多數(shù)研究者認為，阿司匹林與華法林在降低靜脈血栓形成發(fā)生率方面沒有顯著性差異[49,50]。少數(shù)研究者認為，阿司匹林在預防癥狀性PE 和DVT 方面效果優(yōu)于華法林。另外，由于華法林使用過程中，需要根據(jù)患者情況調(diào)整治療劑量，并且需要長期監(jiān)測凝血功能，為華法林在臨床中的使用帶來諸多限制。

5.3 阿司匹林對比新型口服抗凝藥物

新型口服藥抗凝藥的出現(xiàn)彌補了傳統(tǒng)抗凝藥物的一些不足，具有以下優(yōu)勢[51,52]：①相互作用少、效應劑量變化?。虎谄鹦Э?、半衰期短；③較低出血發(fā)生率；④不需要常規(guī)監(jiān)測。目前，臨床上較常使用的新型口服抗凝藥主要有達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班。Bozic 等[53]比較了阿司匹林與達比加群酯預防全膝關節(jié)置換術后VTE的療效，結果顯示，阿司匹林組有更低的癥狀性VTE 發(fā)生率、傷口并發(fā)癥及更短的住院時間。Chen 等[54]認為與達比加群酯比較，阿司匹林可以明顯縮短傷口滲液的時間。Gill等[55]的研究結果顯示，與阿司匹林組比較，達比加群酯組傷口并發(fā)癥多且住院時間長。因此，有理由認為與達比加群酯比較，阿司匹林可以有效地降低深靜脈血栓的發(fā)生率以及術后傷口滲液量。與利伐沙班比較，阿司匹林有著更低的傷口并發(fā)癥和隱性失血量。

6 小結

雖然有不少國內(nèi)外的基礎研究及臨床試驗結論都說明阿司匹林適用于髖、膝關節(jié)置換術后VTE 的預防，相關指南也相應的做出了更新，如第9版ACCP指南推薦阿司匹林預防人工關節(jié)置換術后VTE。但是，關于阿司匹林預防VTE 有效的機制仍不明確。多數(shù)學者認為阿司匹林預防VTE有效的原因主要是抑制TXA2的合成，從而抑制了血小板的活化和顆粒釋放，但具體機制未完全明確。

阿司匹林預防VTE對比其他抗凝藥物有以下幾個優(yōu)勢[56]：①預防VTE 時，同時可以預防腦卒中和心血管疾?。虎诳诜o藥，價格便宜，患者依從性及滿意度好；③術后傷口并發(fā)癥少，出血風險低，傷口滲出時間短；④劑型成熟，無需監(jiān)測，并具有止痛作用。使用阿司匹林預防VTE，應警惕患者出現(xiàn)胃腸道反應，對于有消化道病史的患者，應盡量避免使用。另外，如何根據(jù)患者的情況選擇最佳劑量和使用時長尚未明確，限制了其在臨床上的推廣。目前的研究表明，低危VTE 風險患者可以選擇低劑量阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE，若聯(lián)合機械性抗凝方式抗凝效果更佳。未來關于阿司匹林預防髖、膝關節(jié)置換術后VTE的研究將更多集中于個性化抗凝方案的制定，即對患者進行VTE風險評估，針對不同風險等級的患者制定不同的阿司匹林抗凝方案。