直腸癌術后前切除綜合征的研究進展

李興旺 胡軍紅

結直腸癌發(fā)病率逐年上升［1］，其在我國的發(fā)病率已上升至惡性腫瘤的第5位，且發(fā)病部位以中低位直腸為主［2］，目前直腸癌的治療手術為主，放療、化療為輔的多學科綜合治療。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，腹腔鏡手術已經(jīng)被證實可以得到與開腹手術相同的腫瘤根治效果［3-4］，而腹腔鏡全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）作為腹腔鏡直腸癌手術的標準術式，已經(jīng)被寫入了最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）直腸癌指南，成為外科醫(yī)師的首選。得益于腹腔鏡較好的術野顯露優(yōu)勢，更多的低位直腸癌患者在得以保留肛門的同時保證較低的環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽性率［5］。同時，人們已經(jīng)不滿足于腫瘤的根治性切除，開始對術后生活質(zhì)量給予更多關注［6］，保留肛門的低位前切除術（low anterior resection，LAR）使超過70%的患者得以保留肛門、避免永久性造口［7］，但也帶來了一系列的臨床問題。超過90%的直腸前切除后行低位或超低位吻合的患者，可能會出現(xiàn)不同程度的腸道功能改變，如便意頻繁、排便次數(shù)增多、排出困難、排便失禁、排空障礙等［8］。雖然大部分患者的腸道功能會在術后隨著時間的推移而得到改善［9］，但仍有部分患者難以耐受這種異常的腸道功能而尋求永久性的腹壁造瘺，有些重度的腸道功能改變可能持續(xù)終身，嚴重影響了患者的術后生活質(zhì)量［10］。低位或超低位的直腸癌LAR術后出現(xiàn)的一系列排便相關腸道功能改變引起生活質(zhì)量下降的癥狀群，稱為前切除綜合征（anterior resection syndrome，ARS）或低位前切除綜合征（low anterior resection syndrome，LARS）［11］。本文將對ARS可能的病理生理、危險因素、診斷標準、防治措施等方面進行綜述，以期對直腸癌LAS術后腸道功能的改善和研究提供參考。

一、ARS的病理生理

ARS的發(fā)生是多因素共同作用的結果，許多潛在的病理生理機制已被提出：肛門內(nèi)括約肌功能障礙、肛管排便感覺功能減退、直腸肛門抑制反射等神經(jīng)通路的損傷、直腸結構改變、直腸管壁僵硬和容積減少等。

（一）肛門內(nèi)括約肌功能障礙

肛門括約肌包括了內(nèi)、外括約肌和聯(lián)合縱肌等。內(nèi)括約肌維持肛管閉合狀態(tài)，其與外括約肌共同作用使肛管靜息壓高于直腸靜息壓［12］，阻止了腸內(nèi)容物的漏出。內(nèi)括約肌和外括約肌分別由內(nèi)臟神經(jīng)和發(fā)自陰部神經(jīng)的壁內(nèi)神經(jīng)支配。內(nèi)括約肌或者其支配神經(jīng)的損傷會導致術后直腸肛管的順應性下降［13］，引起無意識地漏出直腸內(nèi)容物，即被動的排糞失禁。外括約肌損傷則會導致無法控制的腸內(nèi)容物漏出，如漏氣、漏糞，但能夠感知排糞緊迫感和急迫性排糞失禁。低位或超低位游離直腸時，特別是肛管內(nèi)的器械操作（如吻合器的使用），可能會損傷到內(nèi)括約肌及其支配神經(jīng)。而外括約肌功能障礙主要源于術中操作對壁內(nèi)神經(jīng)的損傷［14］，而非LAR。

（二）肛管排便感覺功能減退

與括約肌的功能損傷一樣，肛管排便感覺功能減退可能與LAR手術操作期間的神經(jīng)損傷有關［13］，研究發(fā)現(xiàn)齒狀線上方約2 cm處存在較為敏感的神經(jīng)末梢感受器，低位或超低位切除直腸可能會對該感受器造成損傷，進而使肛管的感覺功能減退。也有研究指出肛管感覺功能減退與吻合口距齒狀線的距離有關［15］，LAR操作距離齒線越近，越容易造成肛管感覺的損傷，使肛管敏感性降低，從而引起便意頻繁和排便失禁［16］。

（三）直腸肛門抑制反射等神經(jīng)通路的損傷

直腸肛管抑制反射（rectalanal inhibitory ref l exes，RAIR）和直腸肛門收縮反射（rectalanal contraction ref l exes，RACR），統(tǒng)稱為直腸肛門反射（rectalanal ref l exes，RAR），共同在大便控制功能中發(fā)揮著重要的作用。正常情況下，直腸內(nèi)容物充盈膨脹才能誘發(fā)RAIR，這是下行性傳出氮能神經(jīng)在肛管直腸神經(jīng)通路的表現(xiàn)。TME和LAR破壞了下行神經(jīng)通路，導致RAIR消失。其結果是大腦皮層對某些腸內(nèi)容物對腸管刺激的認知削弱，甚至可以出現(xiàn)反常收縮，嚴重影響了肛門的排便節(jié)制功能。由于LAR在比較低的位置橫斷了直腸，傳入直腸的神經(jīng)纖維破壞，相應的腸壁感受器也隨之減少，使RAR中斷或部分中斷，當然也包括RAIR和RACR的中斷，導致相關的排便功能障礙。TME和LAR還可能損傷腸系膜下血管周邊、下行于腹主動脈前方的左、右兩支下腹下神經(jīng)，以及支配直腸、泌尿、生殖器官的副交感盆神經(jīng)叢等。這些損傷可能影響患者的排便、排尿和生殖功能。另外，有研究指出，直腸、乙狀結腸腸管游離和脈管系統(tǒng)結扎可以使RAR受到干擾，同時使遠端的結腸運動增強［17］，也有學者將腸系膜下動脈的根部高位結扎和保留自主神經(jīng)的低位結扎作為對照研究，結果提示保留自主神經(jīng)組的患者，排糞功能較差的發(fā)生率明顯低于高位結扎組［18］。此結果與 Mari等［19］和 Sato 等［20］的研究結果一致。所以，TME手術完成腸管離斷后，由乙狀結腸或者降結腸代替的新直腸的神經(jīng)狀況也不容忽視。

（四）直腸結構改變和容積減少

直腸具有固有的儲存容量和順應性，允許在排空前適當儲存糞便。直腸癌TME切除標本所在腸段后，齒狀線上方僅留下幾厘米的直腸，留下很少的儲備和順應性功能，而后又采用乙狀結腸或者降結腸與直腸殘端吻合而形成新直腸，新直腸原本無存儲糞便的能力，且因為吻合瘢痕的存在使其腸腔直徑小于原有直腸，手術后壓力-體積曲線的斜率更大，最大容量減少［21］。在一項對35名接受LAR治療的挪威患者進行的研究發(fā)現(xiàn)，最大可耐受的直腸容量在術后明顯減少［22］。同時由于結腸的感覺功能、運動功能和張力不同于直腸，以致新直腸腸管順應性也降低［23］，其對腸內(nèi)容物的感知功能隨之減弱，出現(xiàn)大便次數(shù)增多，便意頻繁等癥狀。因此，臨床上有人采用結腸儲袋的方法來增加新直腸容量以預防ARS［10］。有學者指出，TME操作游離直腸周圍間隙，術后炎癥反應也是導致新直腸順應性下降的原因之一［13，24］。也有學者指出，乙狀結腸或者降結腸到直腸的傳輸波消失，并由新的痙攣波所取代，是導致ARS便意頻繁、排便次數(shù)增多的重要原因［25］。Tabe等［15］用動物試驗的方式驗證了LAR術后排便紊亂主要與腸動力改變有關，其研究結果顯示，LAR組的動物結腸傳輸速度更快，導致了腸內(nèi)容物呈現(xiàn)水樣便的情況發(fā)生，主要原因可能還是去神經(jīng)支配。

二、ARS的危險因素

有學者將ARS等同于LARS，顧名思義，直腸癌的低位或超低位切除與ARS的發(fā)病密切相關，腫瘤的位置越低，其發(fā)生ARS的概率越高。Croese等［26］對ARS的發(fā)生率及危險因素進行了無數(shù)據(jù)合并的系統(tǒng)評價，結果提示直腸腫瘤切除術后ARS發(fā)生率顯著，LAR、低位吻合和放療史是ARS的危險因素，特別是術前放療［27-32］，同時也有研究指出TME［31］、高齡女性［33］、預防性造口關閉時間［34］、吻合口漏［27，33］、吻合方式［10］等是也是ARS的高危因素。究其原因不外乎直腸周圍纖維化，新直腸結構改變、直腸管壁僵硬、新直腸容積減少，內(nèi)括約肌的肌間神經(jīng)叢、神經(jīng)通路的損傷等病理生理的改變。在這里不再贅述。

三、ARS的認知與評價

Jimenez-Gomez等［35］通過問卷調(diào)查了美國和西班牙的結直腸外科醫(yī)師，發(fā)現(xiàn)約35%的受訪者認為重度LARS的發(fā)生率不超過40%。而事實多數(shù)研究報道直腸癌保肛術后患者出現(xiàn)重度LARS的概率為40%～60%［31］。一項來自澳大利亞的Meta分析［26］結果顯示：重度ARS的發(fā)生率為41%（95%CI 34%～48%）。而聲稱對ARS較為了解的較大比例的受訪專家僅根據(jù)患者的臨床癥狀或表現(xiàn)做出判斷，而非使用專門的量表或者評估工具，這反映出部分結直腸?？漆t(yī)師對ARS缺乏系統(tǒng)性和準確性的認知。因此選擇合適的ARS特異性評估量表顯得十分重要。目前最常用的評估肛門功能的量表多為各種失禁量表，如Wexner便秘與失禁評分等總分評價量表，Parks、Womack、Williams和Kirwan等等級評價量表，以及主觀性較強的大便失禁生 活 質(zhì) 量 問 卷 調(diào)查（fecal incontinence quality of life questionnaire，F(xiàn)IQL）。然而大便失禁僅為ARS的一個方面，單純使用失禁量表來評價ARS很難準確地評估病情。專門的LARS量表最初于2012年由丹麥學者提出［36］，并在歐洲大型多中心國際臨床研究中得到驗證并廣泛應用［37-39］。LARS量表需患者回答便頻（frequency）、便急（urgency）、密集排便（clustering）、氣體失禁（incontinence for fl atus）、液 體失禁（incontinence for liquid stool）5 個關于排便習慣的問題。根據(jù)得分將LARS患者分為無癥狀（0～20分）、輕度（21～29分）和重度（30～42分）3個等級，是一種簡單易用的排便功能評分工具。另一種常用的腸道功能量表（The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Bowel Function Instrument，MSKCC BFI） 是 由 美 國 紀 念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）設計提出的［40］，其中的評價指標更加精細全面而嚴謹，但其操作復雜性也使得其應用不如LARS量表廣泛。另外，日本［41］等地區(qū)的ARS評分量表也在一定范圍內(nèi)得到應用。但是，目前仍以LARS量表和Wexner便秘與失禁評分應用最為廣泛。

四、ARS的治療

雖然大部分患者的腸道功能會在術后1～2年內(nèi)得到一定程度的改善，但有些重度的腸道功能改變可能持續(xù)終身，嚴重影響了患者的術后生活質(zhì)量［10］，當前報道的相關治療方法多是依據(jù)治療便秘或排便失禁的經(jīng)驗，更為安全、有效、具有循證醫(yī)學證據(jù)的治療方式仍然缺乏。雖然直腸術后常規(guī)醫(yī)囑建議調(diào)整以膳食纖維為主的飲食結構，但其對于ARS癥狀的改善并無依據(jù)［42］。

（一）5羥色胺激動劑和拮抗劑

已知血清素5羥色胺（5-HT）在胃腸功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著作用，有關5-HT拮抗劑和激動劑用于改善ARS癥狀的研究報道較多，其中以5-HT受體激動劑的研究報道最多，Hoffman等［43］和Takaki等［44］在腸腔內(nèi)應用5-HT4受體激動劑可以增加蠕動排便反射，提升腸道動力。莫沙必利作為一種5-HT4受體激動劑，可以使5-HT4 mRNA的表達上調(diào)，促進腸蠕動反射恢復，介導神經(jīng)及其網(wǎng)絡通路再生，莫沙必利已經(jīng)在便秘型腸預激綜合征（IBS-C）和功能性消化不良的患者中廣泛應用。ARS的一個重要原因是LAR切除吻合術后新直腸的高反應性，其排便次數(shù)增多的癥狀有些類似于腸預激綜合征腹瀉型（IBS-D），而5-TH3受體拮抗劑因其可以減慢結腸運轉(zhuǎn)，鈍化胃結腸反射和降低直腸敏感性，阿洛司瓊和西蘭司瓊是強效可選擇性5-TH3受體拮抗劑，在臨床用于治療IBS-D。西蘭司瓊從未上市，而阿洛司瓊由于缺血性腸炎和便秘等并發(fā)癥而自愿撤市。在動物試驗中，雷莫司瓊減少了促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素誘導的排便，并對結腸損傷感受有抑制作用。有學者將雷莫司瓊用于治療便頻、排便失禁型ARS的男性患者，在術后6個月內(nèi)應用可有效緩解便頻癥狀，得到了較好的臨床應用效果［45］，但僅推薦用于男性患者。Min等［46］的研究也證實了雷莫司瓊的這一作用。關于安全性，與其他5-HT3受體拮抗劑相比，雷莫司瓊的便秘相關并發(fā)癥發(fā)生率較低，并且與缺血性結腸炎沒有相關性。至于雷莫司瓊是否對IBS-D女性患者有效且具有長期安全性，尚需要大型前瞻性隨機對照研究來進一步評估，但雷莫司瓊可能是治療IBS-D患者最有希望的藥物之一。因此，雷莫司瓊用于便頻、排便失禁型ARS的治療值得期待。

（二）肛門灌洗和順行性灌腸

肛門灌洗是近些年來提出的治療慢性便秘或排便失禁的一種方法。最早是由Iwama等［47］在1989年報道了肛門結腸灌洗用于治療腸功能紊亂的臨床對照研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)肛門灌洗治療的患者便秘減少，控便能力增強，生活質(zhì)量改善明顯。Gosselink等［48］研究發(fā)現(xiàn)長期的肛門灌洗對45%的排便紊亂患者有益，此結果與Rosen等［49］的前瞻性研究結果一致。Jrgensen等［50］以神經(jīng)源性大便失禁等腸功能障礙的兒童為研究對象，在滿足羅馬Ⅲ便秘標準的63名兒童中，46名（73%）表現(xiàn)出失禁發(fā)作的完全緩解，雖然在減少尿失禁的發(fā)生方面沒有統(tǒng)計學差異，但肛門灌洗對功能性大便失禁是有效的。Didailler等［51］前瞻性分析了TME術后由盲腸處行順行性灌腸治療難治性大便失禁的ARS患者，順行灌腸后LARS評分、Wexner評分和胃腸道生活質(zhì)量指數(shù)均有顯著改善，其研究結果提示順行灌腸似乎是避免永久結腸造口有希望的治療方法。因此根據(jù)此領域的相關研究，肛門灌洗和順行性灌腸均可有效地治療ARS，并在一定程度上證實了其安全性，但仍需要前瞻性多中心的研究進一步驗證，并制定相關的標準使治療更加規(guī)范而安全。

（三）骶神經(jīng)刺激和經(jīng)皮脛骨神經(jīng)刺激療法

骶神經(jīng)刺激療法（sacral nerve stimulation，SNS）最初是用來治療排尿失禁，有學者發(fā)現(xiàn)SNS也可以有效的治療排便功能障礙［52］，Tan等［53］納入了34項研究進行Meta分析，對腸功能、肛門括約肌狀態(tài)、生活質(zhì)量等指標進行數(shù)據(jù)合并，其結果顯示骶神經(jīng)刺激可以顯著改善糞便性失禁患者的客觀和主觀癥狀。此結果與朱元增等［54］的關于SNS療效的Meta分析結果一致。標準的SNS治療分為效果評估階段和刺激器永久置入階段。其機制可能是骶神經(jīng)的刺激增加了結腸的逆行性運動的同時減弱了結腸的順行性運動，骶神經(jīng)的刺激通過肛管括約肌收縮來增加腸管靜息壓，使殘余控糞能力增強，從而改變排便失禁的癥狀［55］。Schiano等［56］開展了一項為期2年隨訪的多中心研究，以盆腔腫瘤治療后大便失禁的患者為研究對象，進一步驗證了SNS治療大便失禁型腸功能障礙的有效性。其結果與Falletto等［57］的結論一致。但SNS也存在感染、電極位移、疼痛、腸功能異常等并發(fā)癥。經(jīng)皮脛骨神經(jīng)刺激（percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS）是一種侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術，機制與骶神經(jīng)刺激療法一樣，經(jīng)由脛骨后神經(jīng)逆向刺激了盆腔神經(jīng)，最初也是用來改善排尿失禁，其用于治療ARS也得到了臨床驗證。為了比較SNS與PTNS治療成人大便失禁型腸功能障礙的臨床結果和有效性，Simillis等［58］納入了4項研究共302名患者進行Meta分析，包含1項隨機對照試驗和3項非隨機前瞻性研究，結果顯示與PTNS相比，SNS可以顯著改善腸道功能和生活質(zhì)量。兩種治療均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件?？傊?，作為ARS治療的有效措施，其優(yōu)劣性還需要標準化長期隨訪的高質(zhì)量、多中心隨機對照試驗進一步驗證。

（四）骨盆底康復訓練

骨盆底康復（pelvic fl oor rehabilitation，PFR），包括盆底肌肉訓練（pelvic fl oor muscle training，PFMT），直腸球囊訓練（rectal balloon training，RBT）和生物反饋訓練（biofeedback，BF），其對ARS患者的治療已經(jīng)被證實是安全有效的［59］。Visser等［60］為了評估PFR在改善直腸癌術后腸道功能方面的有效性，做了一項系統(tǒng)評價，其結果顯示PFR治療后患者的失禁評分顯著改善。PFMT通過盆底肌群的收縮鍛煉來改善糞便漏出等腸功能障礙，從而提高患者的控便能力。Nishigori等［61］將30例術后腸功能障礙超過6個月的患者入組并接受PFMT治療6個月后ARS癥狀明顯改善。RBT通過直腸球囊擴張程度的漸進性改變來改善直腸敏感性。BF是一種使用電子設備，以視覺和聽覺信號的形式讓患者通過屏幕感知或者理解，從而使大腦建立與盆底肌群之間的聯(lián)系，重建或者修復已經(jīng)受損的神經(jīng)反饋通路，提高大腦對盆底肌群協(xié)調(diào)收縮和放松的能力［62］。BF降低了直腸擴張和收縮感的辨別閾值，對于對藥物治療無反應的重度大便失禁ARS患者建議使用BF，BF在臨床的應用也較為廣泛。Liang等［63］將BF用于直腸癌術后ARS患者，數(shù)據(jù)顯示61名患者Wexner失禁量表，排便次數(shù)和肛門直腸測壓均得到顯著改善。但BF在國內(nèi)的應用仍未廣泛開展，國內(nèi)的結直腸外科醫(yī)師多會建議患者術后盡早開始盆底肌功能鍛煉和縮肛運動?？傊?，骨盆底康復的使用對于改善直腸癌術后的腸道功能的結果是客觀的，但如何制定個體化的方案和訓練持續(xù)時間仍需繼續(xù)探索。

（五）其他

ARS是多種因素共同作用的結果，因此在治療的過程中就需要多種治療方案的結合，如Powell-Chandler等［64］在手術前引入專業(yè)物理治療師的教育課程，進行為期3個月的物理治療計劃，教導患者如何鍛煉加強骨盆肌群功能。分析指標是患者對骨盆康復計劃的依從性、接受性以及術前和術后盆底功能評分，該臨床試驗正在進行中，結果也值得期待。也有學者指出ARS可能是腸腔細菌環(huán)境的改變引起的，Stephens等［65］發(fā)表了一項評估益生菌治療ARS療效的研究。安慰劑組和益生菌組之間腸功能改善無顯著差異，但入組患者在研究期間每日腸道活動次數(shù)均有所改善，即在沒有治療的情況下，排便狀態(tài)通常隨著時間的推移而改善，益生菌的使用并未改變與ARS相關的術后腸功能。同時，護理措施的改進對直腸癌術后患者的生活質(zhì)量改善也起著至關重要的作用，荷蘭學者Van等［66］在圍手術期對即將接受結直腸癌手術的患者進行了多次小組會議，目的是使患者對疾病，術前護理和術后支持治療進行了解，接受該措施的所有患者更傾向于積極的手術并參加術后的康復訓練計劃。并且患者術后的生活質(zhì)量評分得到了明顯改善，對ARS的干預作用效果顯著。當然，纖維素和益菌素類的中藥調(diào)理也是不錯的選擇。

總之，直腸癌的治療不能把腫瘤的根治性切除作為最終目標，手術成功并不代表治療的成功，外科醫(yī)師應對患者術后的生活質(zhì)量和腸道生理功能給予更多關注。現(xiàn)有的治療手段大多只能使ARS的癥狀緩解，并且療程較長，給患者帶來經(jīng)濟、心理壓力和痛苦的同時，外科醫(yī)生也處于被動的局面。因此，要做到防患于未然，充分的醫(yī)患溝通，獲得患者及其家屬的理解至關重要。對于ARS 風險較高的患者，及時的改變手術策略是不錯的選擇。如果各種理念先進的保肛技術是以犧牲腸道生理功能的代價來保留肛門外形，這樣的保肛也就沒有了意義。一旦出現(xiàn)ARS，外科醫(yī)師應給予足夠的重視，多學科協(xié)作給予積極治療，如果保守治療效果不滿意，應及時的給予結腸造瘺。在更加注重功能保護和生活質(zhì)量的今天，ARS的機制與診療研究方興未艾。