結(jié)直腸子宮內(nèi)膜異位癥惡變的研究進(jìn)展

李寧寧 趙林

子宮內(nèi)膜異位癥為女性中較常見的子宮內(nèi)膜增殖性病變，其在育齡期的發(fā)病率約為4%～17%。子宮內(nèi)膜異位癥主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜樣組織出現(xiàn)在子宮以外的其他部位，最常受累的部位有卵巢、輸卵管、Douglas腔、宮頸；生殖器官外的受累部位常見于胃腸道、膀胱、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等［1］。目前認(rèn)為，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥較卵巢外病變常見；發(fā)生于腸道的子宮內(nèi)膜異位癥罕見，其中，好發(fā)部位最常見于乙狀結(jié)腸及直腸［2-3］。1925年，Sampson首次報(bào)道了子宮內(nèi)膜異位癥惡變（endometriosis-associated malignancies，EAM）的存在?，F(xiàn)就近年來關(guān)于EAM，尤其是發(fā)生于腸道的EAM的病因?qū)W及臨床研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述分析。

一、EAM的病因

EAM發(fā)生發(fā)展的機(jī)制未明，迄今為止，有多個(gè)關(guān)于EAM起源的研究理論。

（一）不典型子宮內(nèi)膜異位癥假說

1988年，不典型子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌的關(guān)系首次被報(bào)道［4］。有研究認(rèn)為，不典型子宮內(nèi)膜異位癥可能是子宮內(nèi)膜組織發(fā)生惡變的第一步；其病理特征為細(xì)胞的異型性。研究發(fā)現(xiàn)，卵巢的不典型子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)受到嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜炎癥的影響［5］。此外，輕度的不典型子宮內(nèi)膜異位的組織中經(jīng)?？梢娭囟鹊纳掀ぜ?xì)胞剝脫和再生，這提示其有進(jìn)展為惡性病變的可能［6］。同時(shí)，子宮內(nèi)膜異位與腫瘤常同時(shí)存在，80%的子宮內(nèi)膜異位相關(guān)性卵巢癌發(fā)生在不典型子宮內(nèi)膜異位癥當(dāng)中，因此不典型子宮內(nèi)膜異位癥有向惡性轉(zhuǎn)化的傾向，目前被認(rèn)為是一種癌前病變［7-8］。

（二）雌激素對(duì)EAM發(fā)生的影響

有研究認(rèn)為，雌激素受體在子宮內(nèi)膜組織惡變的發(fā)生及發(fā)展過程中起到一定的作用。卵巢上皮內(nèi)存在雌激素受體，在免疫功能異常的條件下，經(jīng)過雌激素的持續(xù)刺激，可能形成一個(gè)正反饋循環(huán)，使異位的內(nèi)膜組織的生長(zhǎng)和侵襲能力增強(qiáng)并促進(jìn)其發(fā)生癌變，促使了卵巢癌的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，長(zhǎng)期的雌激素暴露可使子宮內(nèi)膜異位的種植病灶數(shù)目明顯增加。Zanetta等［9］的研究結(jié)果證實(shí)，高雌激素水平的刺激對(duì)子宮內(nèi)膜惡變的發(fā)生有促進(jìn)作用。

（三）微環(huán)境及基因突變對(duì)EAM的作用

多項(xiàng)研究結(jié)果提示，子宮內(nèi)膜異位癥與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌的微環(huán)境存在相似的介質(zhì)和細(xì)胞因子，微環(huán)境的影響及基因突變的累積促使了內(nèi)膜組織發(fā)生惡變。存在于微環(huán)境中的細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細(xì)胞介素 -1（IL-1）和IL-6等。由于子宮內(nèi)膜異位癥誘發(fā)明顯的炎癥反應(yīng)及免疫功能失調(diào)，炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6表達(dá)增加，淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞被激活，釋放更多的TNF-α、VEGF等，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增生，誘發(fā)其發(fā)生惡變。因此，免疫機(jī)制的受損，在EAM的發(fā)病機(jī)制中，可能起到一定的作用。

基因與氧化應(yīng)激之間的相互作用對(duì)卵巢的子宮內(nèi)膜異位癥癌變至關(guān)重要［10-12］，有研究檢測(cè)了EAM患者的腫瘤病灶周圍情況，發(fā)現(xiàn)其氧化應(yīng)激反應(yīng)活躍，對(duì)蛋白質(zhì)及DNA造成了一定的破壞，致使組織細(xì)胞出現(xiàn)代償性分裂及增生，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。卵巢的子宮內(nèi)膜異位癥所致的周期性出血可能導(dǎo)致鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致基因突變［13］。多種腫瘤相關(guān)的體細(xì)胞突變也顯示出基因突變的特征。發(fā)生于卵巢的EAM中有60%可檢測(cè)到基因CTNNB1突變［14］；ARID1A和PIK3CA突變常發(fā)生于卵巢透明細(xì)胞癌當(dāng)中［14-16］。近期的研究證實(shí)，抑癌基因PTEN、TP53的突變參與了EAM的發(fā)生［17-20］。

有多項(xiàng)不同的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，免疫炎癥、組織學(xué)、微環(huán)境及基因?qū)W等多種因素均在EAM的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用［8］。將來的研究將關(guān)注不同的致病因素與異位的子宮內(nèi)膜組織之間的相互作用等方面。

二、EAM的流行病學(xué)

EAM較為罕見，迄今為止，文獻(xiàn)中報(bào)道的卵巢EAM約150例，卵巢外病變約45例，卵巢外病變中，常見的病變部位為盆腔腹膜和結(jié)直腸［21-23］，此外，腹壁、臍周、胸膜等部位也有發(fā)生［24］。在所有EAM中，發(fā)生于腸道的EAM幾率為3.8%～37.0%，大多發(fā)生于腸道子宮內(nèi)膜異位的基礎(chǔ)上，最常見的部位依次為乙狀結(jié)腸、直腸、回腸、闌尾及空腸［25］。研究提示，80%的卵巢外EAM發(fā)生于直腸或乙狀結(jié)腸，且2/3的病變病理類型為腺癌，10%病理為子宮內(nèi)膜樣間質(zhì)肉瘤及腺肉瘤，5%為Müller′s混合瘤。病變受累的部位主要為固有肌層、漿膜下層或腸系膜。與原位的子宮內(nèi)膜生物學(xué)行為相同，異位的子宮內(nèi)膜組織也會(huì)發(fā)生不典型增生、上皮及基質(zhì)成分癌變。這也是EAM發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。

目前公認(rèn)的EAM的高危因素為高水平的雌激素刺激，尤其對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用雌激素替代治療的患者，其異位的子宮內(nèi)膜發(fā)生惡變幾率增高；此外，子宮內(nèi)膜異位癥采用達(dá)那唑治療會(huì)使雄激素水平增高，增加了惡變的危險(xiǎn)性［26］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌癥的直徑和絕經(jīng)后狀態(tài)為卵巢EAM的獨(dú)立預(yù)后因素［27］，子宮腺肌癥的直徑大于9 cm，卵巢EAM風(fēng)險(xiǎn)提高。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道：較長(zhǎng)的病程［28］、月經(jīng)初潮早、絕經(jīng)晚［29］、二惡英（TCDD）環(huán)境污染［30］等均為EAM發(fā)生的高危因素，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前雖然已有很多關(guān)于EAM的流行病學(xué)研究、病例報(bào)道及綜述，但仍然缺乏樣本量較大的EAM人群的流行病學(xué)調(diào)查。一項(xiàng)由子宮內(nèi)膜異位癥研究機(jī)構(gòu)及婦產(chǎn)科腫瘤學(xué)會(huì)（AGO）發(fā)起的大規(guī)模的關(guān)于EAM的回顧性研究正在進(jìn)行中，期待其研究結(jié)果。

三、臨床診斷及治療

（一）診斷與鑒別診斷

EAM的臨床表現(xiàn)通常為下腹疼痛、盆腔包塊、陰道流血、便血、血尿及排便習(xí)慣改變等。

EAM所致的腺癌經(jīng)常和原發(fā)性腸道腺癌難以鑒別，這對(duì)臨床及病理科醫(yī)師都是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。目前認(rèn)為，仍有一些標(biāo)志性臨床及病理特征可協(xié)助進(jìn)行鑒別診斷。雖然EAM的臨床癥狀并不特異，但從兩種病變發(fā)生及發(fā)展的特點(diǎn)區(qū)分，原發(fā)腸道腺癌以黏膜受累起病，逐漸向漿膜面侵襲；相反，EAM經(jīng)常累及腸壁漿膜面，內(nèi)鏡下黏膜病變輕微或不存在。影像學(xué)檢查亦對(duì)鑒別診斷有一定幫助，主要在判斷是否同時(shí)存在子宮內(nèi)膜異位癥、病變侵犯特點(diǎn)是否符合等方面有鑒別意義，但仍難以確定最終的診斷。臨床早期診斷EAM是很重要的，臨床上有以下情況應(yīng)高度警惕EAM發(fā)生：有子宮內(nèi)膜異位癥病史的患者，特別是絕經(jīng)后的女性，發(fā)現(xiàn)外周血CA12-5增高或盆腔包塊者；尤其是既往接受過子宮切除術(shù)或雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)的腹部包塊患者。

病理及免疫組化檢查對(duì)確診至關(guān)重要。組織學(xué)診斷可依據(jù)Sampson提出的EAM診斷標(biāo)準(zhǔn)［31］：（1）在同一器官中，癌組織與異位的子宮內(nèi)膜組織同時(shí)存在；（2）除外原發(fā)于其他臟器的惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移性病變；（3）子宮內(nèi)膜基質(zhì)和周圍的特征性子宮內(nèi)膜腺體均存在；（4）組織學(xué)可見良性的異位子宮內(nèi)膜組織向惡性漸進(jìn)性移行轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)。理論上講，不考慮EAM發(fā)生部位的因素，在異位的子宮內(nèi)膜中發(fā)生惡變的組織學(xué)類型，也應(yīng)存在于一般子宮內(nèi)膜異位癥的病灶之中，文獻(xiàn)報(bào)道的病理類型有腺癌、腺棘皮瘤、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌等。流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌最常見，少見子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤及腺肉瘤等交界性腫瘤［32］。卵巢外EAM中約80%為子宮內(nèi)膜樣癌，其典型表現(xiàn)為含有清亮內(nèi)容物的管狀腺體、腫瘤細(xì)胞缺乏胞內(nèi)黏液、細(xì)胞的多糖復(fù)合物阿爾新藍(lán)染色陽性等［33-34］。

子宮內(nèi)膜腺體大多表達(dá)CK7、ER，而間質(zhì)常表達(dá)CD10、ER。腸道腺體大多表達(dá)CDX2和CK20，而CK7、ER、CD10大多為陰性，可作為鑒別的要點(diǎn)。CDX2被公認(rèn)為是腸道上皮組織表達(dá)的敏感性和特異性均較高的免疫組化標(biāo)記物［35］。研究認(rèn)為，CDX2的異常高表達(dá)與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。2003年后發(fā)表的大部分研究提示，CDX2免疫組化表達(dá)在大部分直腸腺癌中顯示陽性，而在前列腺癌、卵巢漿液性腺癌、宮頸癌等組織中為陰性［36］。CK7和CK20為低分子量角蛋白，大多分布于上皮內(nèi)，并與腫瘤相關(guān)。在原發(fā)腸道腺癌中，75%～95%為CK7陰性、CK20陽性；然而80%～100%的子宮內(nèi)膜樣腺癌表達(dá)方式為CK7陽性、CK20陰性［37］。因此，雖然組織學(xué)上對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌及腸道腺癌較難區(qū)分，但對(duì)CK7和CK20進(jìn)行免疫組化染色可很好地協(xié)助鑒別。有研究提示，PAX8在甲狀腺及腎臟腫瘤的發(fā)展過程中對(duì)細(xì)胞的生存和凋亡起到調(diào)節(jié)作用［38］，此外，在卵巢腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌中表達(dá)水平增高［39］。臨床上，目前多應(yīng)用PAX8作為初步判斷泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)記物。

（二）治療策略

由于EAM罕見，目前無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1.手術(shù)治療：當(dāng)確診異位子宮內(nèi)膜惡變時(shí)，若可行，首先建議選擇根治性手術(shù)治療，切除所有惡性病變。手術(shù)方式可按原發(fā)腸癌術(shù)式進(jìn)行。部分文獻(xiàn)認(rèn)為，除腸道手術(shù)外，根據(jù)情況可選擇子宮切除術(shù)、雙側(cè)附件切除術(shù)或腹盆腔腫物切除術(shù)等。Modesitt等［40］通過對(duì)21例EAM患者的研究認(rèn)為，手術(shù)應(yīng)以根治為目的，除保證肉眼無殘余病變外，還應(yīng)聯(lián)合盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃、網(wǎng)膜切除術(shù)、腹膜活檢術(shù)等。在Heaps等［41］的11例EAM病變局限于盆腔的患者的隊(duì)列研究中，8例患者接受了手術(shù)治療。Fishman等［42］的研究中，所有患者最初均接受了手術(shù)治療，術(shù)后分別接受了放療（n=1）及化療（n=6）。對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)的患者，接受再次手術(shù)仍可獲益，Irvin等［43］報(bào)道了2例肺轉(zhuǎn)移的患者在病情進(jìn)展后接受了肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，隨訪6年仍存活。

2.化學(xué)治療：化療的有效性及藥物選擇在EAM中仍無確定結(jié)論。由于EAM大部分為低級(jí)別病變，化療的有效率在EAOC患者中仍有爭(zhēng)議［41］。但Davis等［44］的研究發(fā)現(xiàn)，EAOC患者與乳頭狀漿液性癌比較，化療的反應(yīng)率相似。由于缺乏數(shù)據(jù)支持EAOC術(shù)后治療是否應(yīng)參考卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案［45］，目前認(rèn)為，術(shù)后輔助化療可考慮應(yīng)用在卵巢外EAM患者中，方案可選擇紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案（TC）［40］。有個(gè)例報(bào)道，1例腹股溝子宮內(nèi)膜樣癌患者術(shù)后采用6周期TC方案化療，序貫以亮丙瑞林治療［46］；1例陰道腺肉瘤患者接受6周期TC化療［47］，耐受性及療效均良好。除TC方案外，婦產(chǎn)科腫瘤協(xié)作組亦建議可選擇異環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星的方案［48］。對(duì)于轉(zhuǎn)移性卵巢外EAM，目前推薦靜脈與腹腔內(nèi)化療聯(lián)合應(yīng)用，方案可耐受，治療反應(yīng)率良好，毒性小且劑量調(diào)整方便。對(duì)于發(fā)生于腸道的EAM，雖然目前研究數(shù)據(jù)有限，仍可參考EAOC的研究數(shù)據(jù)及卵巢外EAM的多例個(gè)案研究的治療推薦，即采用基于婦科腫瘤的術(shù)后輔助化療或姑息治療方案，進(jìn)行個(gè)體化治療。

3.放射治療：1990年Heaps首次報(bào)道局限于盆腔的EAM可考慮放射治療，但近年來關(guān)于放療在EAM中應(yīng)用的數(shù)據(jù)有限［41］。由于EAM復(fù)發(fā)率較高，放療應(yīng)用的目的是控制局部復(fù)發(fā)。已有研究證實(shí)，新輔助和輔助盆腔放化療在進(jìn)展期疾病中的應(yīng)用療效及耐受性均可接受。事實(shí)上，治療策略的選擇應(yīng)基于惡性腫瘤的侵襲性行為。在卵巢外EAM的患者中，特別是直腸和陰道直腸隔病變，局部容易復(fù)發(fā)，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療是較合理的選擇［24，41，49］。至今，大部分學(xué)者認(rèn)為，卵巢外EAM若為局限于盆腔的病變，可從輔助盆腔放療中獲益［49］。Judson等［47］報(bào)道了1例陰道腺肉瘤患者在接受手術(shù)、化療、他莫西芬治療1年后盆腔復(fù)發(fā)，接受了外照射加近距離照射，總劑量為74.5 Gy的放療，DFS時(shí)間達(dá)3年。

4.激素治療：高劑量的孕激素治療常被用于孕激素受體陽性的惡性病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜癌，有學(xué)者認(rèn)為卵巢EAM與雌激素密切相關(guān)。Heaps等［41］建議，對(duì)異位子宮內(nèi)膜癌變的患者，在手術(shù)切除后可應(yīng)用孕激素治療。Judson等［47］亦在一例卵巢外EAM患者手術(shù)及輔助治療后，給予他莫昔芬20 mg/d口服抗雌激素治療。近年來，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑的治療價(jià)值也受到關(guān)注［46］。

四、預(yù)后

在Ptersen報(bào)道的三例發(fā)生于大腸的EAM的患者中，生存期從18個(gè)月至28個(gè)月不等，即使存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其無復(fù)發(fā)生存時(shí)間也可達(dá)18個(gè)月［50］。其他文獻(xiàn)的個(gè)例報(bào)道中，腸道EAM的總生存時(shí)間從7個(gè)月至7年不等。

EAM為罕見疾病，目前關(guān)于其病因的研究較多，觀點(diǎn)不盡一致，仍需要進(jìn)一步深入的探索，以期未來的研究能逐漸關(guān)注于基因?qū)W變化、雌激素暴露情況及免疫微環(huán)境等因素之間的相互作用及潛在機(jī)理。盡管腸道的EAM比較少見，仍需要臨床早期診斷，早治療，爭(zhēng)取獲得較好的療效。在臨床疑診的患者中，消化內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查可為臨床診斷提供一定依據(jù)，同時(shí)結(jié)合病理及免疫組化表現(xiàn)確診。目前，治療并無一致的結(jié)論，手術(shù)、化療、放療、激素治療可根據(jù)腫瘤的具體情況選擇，進(jìn)行個(gè)體化治療，亦希望在未來有在該類疾病中應(yīng)用靶向治療或免疫治療的研究前景。