中日韓中低位直腸癌術(shù)前放化療的理念與策略

申占龍 葉穎江 王錫山

2018年10月28日，于石家莊舉辦了第十五屆全國大腸癌會議青委會學(xué)術(shù)會議，來自中日韓三國的中青年專家對“術(shù)前放化療在直腸癌治療中的理念與策略”這一專題進(jìn)行了研討。本次會議由中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會主任委員顧晉教授、青委會主任委員王錫山教授、東道主河北省第四醫(yī)院王貴英教授和北京大學(xué)人民醫(yī)院葉穎江教授擔(dān)任點評導(dǎo)師，會上來自中國復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的朱驥教授、日本靜岡癌癥中心的Akio Shiomi教授、韓國首爾圣母醫(yī)院的Yoon Suk Lee教授做了精彩的引導(dǎo)性發(fā)言，對在其本國內(nèi)直腸癌治療中術(shù)前放化療的應(yīng)用現(xiàn)狀、研究進(jìn)展等做了系統(tǒng)的介紹和進(jìn)行熱烈討論，本文結(jié)合會議的討論要點和文獻(xiàn)證據(jù)對中日韓三個國家在直腸癌術(shù)前放化療的理念與策略進(jìn)行闡述。

一、中低位直腸癌術(shù)前放化療的現(xiàn)狀

2017年我國由國家衛(wèi)生計生委醫(yī)政醫(yī)管局、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會共同主編的《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》中推薦，術(shù)前放化療適用于距肛門＜12 cm的直腸癌，對于T3和（或）N＋的可切除直腸癌患者，推薦術(shù)前放化療；T4或局部晚期不可切除直腸癌患者，必須行術(shù)前放化療，治療后需多學(xué)科討論是否行手術(shù)［1］，與美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦類似［2］。隨后，2018年中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）結(jié)直腸癌指南，對直腸癌推薦在MRI指導(dǎo)下進(jìn)行分層治療，并指出術(shù)前同步放化療＋手術(shù)＋輔助治療策略是中低位局部晚期直腸癌（Ⅱ期、Ⅲ期）的標(biāo)準(zhǔn)治療策略［3］。但目前在我國，直腸癌術(shù)前放化療的開展仍受當(dāng)影像科診斷水平、當(dāng)?shù)豈DT開展成熟度、患者經(jīng)濟(jì)原因等影響，并未能完全遵循指南進(jìn)行術(shù)前放化療，即使在大型三甲醫(yī)院，遵循指南進(jìn)行術(shù)前放化療的患者比例也不高。據(jù)中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟數(shù)據(jù)報告（2014～2016）顯示：Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術(shù)前放化療患者在所有局部進(jìn)展期直腸癌患者中占22.26%。

韓國結(jié)直腸癌臨床實踐指南則規(guī)定，臨床分期Ⅱ期（cT3N0M0）或Ⅲ期（TanyN＋M0）的患者，需接受術(shù)前放化療［4］，與《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》和NCCN指南的推薦相似。在多項國際指南證據(jù)的支持下，韓國針對直腸癌患者術(shù)前放化療開展的很積極，主要源于韓國政府政策要求嚴(yán)格按照指南進(jìn)行臨床診療，并作為醫(yī)院的考核指標(biāo)之一。2018 年《Cancer Res Treat》發(fā)表了一項基于 2005～2016年韓國國際數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果，共囊括韓國83家中心、16 827名患者，統(tǒng)計顯示術(shù)前治療的開展率從2005年的40.6%激增到2016年驚人的84.2%［5］。

然而在日本，絕大多數(shù)日本醫(yī)生對可切除的中低位直腸癌并不積極推薦術(shù)前放化療，日本《大腸癌治療指南（2016年版）》推薦，對于腹膜返折下局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為全直腸系膜切除術(shù)＋側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)（lateral lymph node dissection，LLND）［6］。側(cè)方淋巴結(jié)在 20世紀(jì)70年代開始開展，其手術(shù)范圍較大、對排尿、性功能影響較大。然而，在1995年，Moriya等［7］提出基于腫瘤范圍保留全部或部分神經(jīng)叢的淋巴結(jié)清掃方式，其報道的直腸癌局部復(fù)發(fā)率為2.7%，且功能學(xué)結(jié)果顯著改善。Akiyoshi等總結(jié)了日本全國1978～1988年行側(cè)方淋巴結(jié)清掃與未行側(cè)方淋巴結(jié)清掃患者的資料發(fā)現(xiàn)，髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后與N2a的患者類似，閉孔或髂外、髂總動脈周圍等淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后與N2b的患者類似，均明顯優(yōu)于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者［8］。日本多中心JCOG0212試驗結(jié)果表明，預(yù)防性側(cè)方淋巴結(jié)清掃能顯著降低局部復(fù)發(fā)率（7.4% vs. 12.6%），特別在降低側(cè)方型局部復(fù)發(fā)方面優(yōu)勢更為明顯（1.1%vs. 6.5%）［9-10］。日本靜岡癌癥中心，其術(shù)前放化療開展率僅占5%，大部分局部進(jìn)展期的患者均進(jìn)行TME＋LLND術(shù)，術(shù)前治療的指征為：腹膜返折以下直腸癌患者為增加保肛幾率，或術(shù)者認(rèn)為直接手術(shù)無法達(dá)到R0切除［11］。

二、術(shù)前放化療在中低位直腸癌治療中的價值

（一）何時采用術(shù)前治療

在韓國，高達(dá)80%的術(shù)前治療的比例是由政府政策導(dǎo)致的，然后越來越多的韓國外科醫(yī)生認(rèn)為，外科醫(yī)生應(yīng)選擇性采用術(shù)前放化療，對于外科評估可完整切除的直腸腫瘤，術(shù)前治療的作用有待商榷。發(fā)表在《Medicine》上的關(guān)于局部進(jìn)展期高位直腸癌單純手術(shù)長期預(yù)后隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，針對Ⅱ、Ⅲ期距肛緣超過8 cm～9 cm的直腸癌患者，常規(guī)應(yīng)用術(shù)前放化療屬于過度治療［12］；更加個體化地針對系統(tǒng)控制來提高生存期的治療方案更應(yīng)被選擇。而發(fā)表在《Annals of Coloproctology》上的一項韓國多中心回顧性研究則分析了對于術(shù)前未行術(shù)前治療的直腸癌患者，術(shù)后輔助治療類型和預(yù)后影響因素，如男性、低危腫瘤、CRM陽性等［13］。綜上，韓國Lee教授認(rèn)為選擇性和個體化的直腸癌術(shù)前放化療方案才能令更多的患者獲益。

（二）如何優(yōu)化術(shù)前治療的效果

在我國，目前標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前放化療模式是，針對T3-4/N＋，距肛緣小于10 cm的直腸腺癌，行術(shù)前長程放化療（放療 45～50.4 Gy/25～28 Fx，同期氟尿嘧啶單藥，放化療后6～8周手術(shù)）或術(shù)前短程放療（25 Gy/5 Fx，放療后1周內(nèi)手術(shù)），但因現(xiàn)有術(shù)前放化療模式具有局限性，放化療過程中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生、緩解率低等問題，需要在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式的基礎(chǔ)上優(yōu)化術(shù)前治療的效果。增加術(shù)前治療的效果主要可從以下幾個方面入手：（1）增加放療劑量；（2）增加同期化療強(qiáng)度；（3）加入誘導(dǎo)化療；（4）延長放療后等待間隔，加入間隔期化療；（5）短程放療延期手術(shù)［14-20］。對于增加同期化療強(qiáng)度，可由氟尿嘧啶單藥轉(zhuǎn)為術(shù)前放療同時進(jìn)行以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，包括加入奧沙利鉑、伊立替康、靶向藥等。奧沙利鉑現(xiàn)有的臨床試驗結(jié)果最多，我國中山六院鄧艷紅教授領(lǐng)銜的FOWARC研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合FOLFOX6可獲得研究組中最高的pCR率［21］，達(dá)68%，德國CAO/ARO/AIO-04研究也支持加入奧沙利鉑可增加pCR率［22］。但另外4個國外的III期臨床研究（STAR-01、ACCORD 12/0405、NSABP R-04、PETACC-6）均未發(fā)現(xiàn)加入奧沙利鉑可顯著提高pCR率，且奧沙利鉑的加入可導(dǎo)致毒性反應(yīng)明顯增加，3年DFS、OS無顯著提高［23-25］。對于誘導(dǎo)化療，西班牙的Ⅱ期臨床研究GCR3的結(jié)果顯示，4周期CAPOX方案前移至放化療前，可降低放化療過程中的毒副作用并且提高患者依從性，然而對于pCR或長期預(yù)后無顯著影響［26］。

對于放療療程的選擇，傳統(tǒng)上認(rèn)為短程放療可以達(dá)到良好的局部控制、治療方案更加簡單易行、更少的近期毒性，而長程放療在降期、提高括約肌保護(hù)和遠(yuǎn)期毒性的降低方面則更有優(yōu)勢，既往研究表明無論局部復(fù)發(fā)率、DFS或者OS，短程放療對比長程化放療并無統(tǒng)計學(xué)差別［27-28］。2013年在《Int J Radiation Oncol Biol Phys》上發(fā)表的一項關(guān)于短程放化療聯(lián)合延期手術(shù)的Ⅱ期研究認(rèn)為，與長程放化療相比，短程放化療聯(lián)合手術(shù)在病理緩解上更加不理想，且并未達(dá)到降低毒副反應(yīng)的作用［29］。而韓國圣瑪麗醫(yī)院牽頭的TwoArc研究則得到了相反的結(jié)論，他們認(rèn)為與傳統(tǒng)的CRT相比，2周短程放療方案聯(lián)合口服卡培他濱治療，對于III、IV期直腸癌患者可以達(dá)到顯著的降低分期、括約肌保護(hù)、減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的效果［20］。因此，直腸癌術(shù)前放療的時程選擇仍需更多的研究。

（三）術(shù)前治療是否需聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃

本次會議中，來自日本的Akio教授認(rèn)為，術(shù)前放化療可降低局部復(fù)發(fā)率，但不能替代LLND在直腸癌治療中的作用。Kim等［30］研究表明，術(shù)前放化療聯(lián)合TME手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)形式多為盆腔局部復(fù)發(fā)，其中側(cè)方型復(fù)發(fā)占82.7%。2014年Akiyoshi等［31］研究發(fā)現(xiàn)，以7 mm作為判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值，進(jìn)行選擇性側(cè)方淋巴結(jié)清掃，術(shù)前放化療后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率依然達(dá)到66%；2017年Ishihara等［32］以 8 mm 作為判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值，進(jìn)行選擇性側(cè)方淋巴結(jié)清掃，術(shù)前放化療后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率達(dá)到58.1%。上述兩項研究中側(cè)方淋巴結(jié)清掃能夠有效降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，其側(cè)方型復(fù)發(fā)為0%。以上結(jié)果提示在接受術(shù)前治療后對側(cè)方淋巴結(jié)腫大患者施行選擇性LLND為進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)的另一項手段。針對術(shù)前治療后的選擇性LLND，我國四川華西醫(yī)院王自強(qiáng)教授牽頭的一項多中心、前瞻性、三期隨機(jī)臨床研究（NCT02614157）于2015年開始開展，此研究擬納入512例局部進(jìn)展期直腸癌同時術(shù)前治療前有側(cè)方淋巴結(jié)增大的患者，患者隨機(jī)分配至TME組、TME＋LLND組，患者術(shù)前均接受術(shù)前治療，主要研究終點為3年局部復(fù)發(fā)率及3年DFS，次要研究終點為3年OS、1年性功能、排尿功能，以及圍術(shù)期并發(fā)癥［33］。我們關(guān)注此研究的結(jié)果，以期證實選擇性LLND在術(shù)前治療后直腸癌治療中的作用。

綜上所述，對于局部進(jìn)展期直腸癌，中日韓三國對于術(shù)前放化療在直腸癌治療中的意義尚存一定爭議，但是術(shù)前放化療對直腸癌的治療作用是大家認(rèn)可的。局部進(jìn)展期直腸癌的診治需要多學(xué)科的配合，無論是采取術(shù)前放化療還是側(cè)方淋巴結(jié)清掃，都有賴于影像學(xué)的精準(zhǔn)評估。術(shù)前放化療方案的優(yōu)化方案以及術(shù)前放化療聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃的價值，還有待進(jìn)一步研究的證實。直腸癌術(shù)前放化療的個體化選擇仍是亞洲結(jié)直腸外科醫(yī)師需要共同努力的方向。