下肢深靜脈血栓的抗凝治療現(xiàn)狀

陸靖輝，武建英，楊 佳

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep venousthrombosis，LEDVT）是指下肢深靜脈內(nèi)血液回流異常，是由管腔內(nèi)血液凝結(jié)而被堵塞所致，經(jīng)典的Virchow理論認(rèn)為：靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)是靜脈血栓形成的3個(gè)主要因素[1]，臨床表現(xiàn)為患肢的突然疼痛及腫脹等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)股青腫、股白腫，可發(fā)生血栓后綜合征（PTS）及肺栓塞（PE）。我國目前暫無大樣本的針對社區(qū)人群的DVT的發(fā)病率報(bào)道，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，上海地區(qū)住院高危患者下肢DVT的患病率為10.2%[2]，PTS發(fā)生率為0.2～0.5[3]。在美國，DVT的發(fā)病率為200～500萬例/年，其中約10%并發(fā)PE，遠(yuǎn)期的并發(fā)癥靜脈血栓后綜合征約40%[4]，其中抗凝治療是DVT最基本的治療方法，在診斷明確后的24 h內(nèi)即開始進(jìn)行，充分有效的抗凝利于抑制血栓蔓延、血栓自溶和管腔再通，降低PE發(fā)生率和病死率，臨床常應(yīng)用的抗凝藥物主要有：肝素類、香豆素類、新型口服抗凝藥物，現(xiàn)將臨床上常用的抗凝治療藥物作一綜述。

1 肝素類（Heparin）

肝素類是目前臨床上比較常用的抗凝藥物，其中普通肝素可與多種凝血因子結(jié)合，結(jié)合位點(diǎn)較多，機(jī)制較復(fù)雜，并且影響血小板的功能、數(shù)量，在使用的第3～6日需復(fù)查血小板計(jì)數(shù)，出血和血小板減少相對低分子肝素發(fā)生率較高，HIT診斷一旦成立，應(yīng)立即停用。它主要作用于凝血酶和Ⅹa因子，加強(qiáng)ATⅢ作用。此外，普通肝素較低分子肝素生物利用度低，可與血液內(nèi)多種蛋白結(jié)合而削弱其活性，并且不同的血漿蛋白濃度，會導(dǎo)致與其結(jié)合能力的差異性極大，降低其抗凝活性的預(yù)見性，使用時(shí)需檢測APTT。用法：起始劑量為80~100 U/kg靜脈注射，之后以10～20 U/kg靜脈泵入，以后每4～6小時(shí)根據(jù)激活的部分凝血酶原時(shí)間（APTT）再做調(diào)整，使其延長至正常對照值的1.5～2.5倍[5]。

低分子肝素相對普通肝素來說只保留了抗凝血酶因子Ⅹa，是它的短鏈劑，由于其不能與凝血酶結(jié)合，并不能加強(qiáng)ATIII的作用，對其他凝血因子影響小，出血和血小板減少相對少見。其抗Ⅹa因子作用較普通肝素能力強(qiáng)，同時(shí)與血漿蛋白結(jié)合力弱，具備生物利用度高、抗凝活性可預(yù)測、半衰期長等優(yōu)點(diǎn)，抗凝血酶作用弱的缺點(diǎn)，治療劑量的低分子肝素（100IU/KG）通過皮下給藥的方式，無需檢測APTT，臨床上較普通肝素使用方便，相對安全。

2 香豆素類（Coumarin）

華法林作為香豆素類抗凝劑臨床代表，抑制維生素K依耐性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，通過拮抗維生素K的作用而發(fā)揮其抗凝活性，是一種長期抗凝治療的口服藥物，效果評估主要通過監(jiān)測凝血功能中的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。其治療劑量窗窄，個(gè)體差異較大，藥效易受食物和其他藥物影響。治療第一日常與肝素聯(lián)合使用，建議劑量為2.5～6.0 mg/d，2～3 d后開始測定INR，當(dāng)INR穩(wěn)定在2.0～3.0并持續(xù)24 h后停肝素，繼續(xù)華法林治療，在整個(gè)治療期間需維持INR穩(wěn)定在2.0～3.0。

3 新型口服抗凝藥物（NOACS）

NOACS是一類非維生素K依賴性新型口服抗凝藥物，通過直接或間接參與抑制凝血系統(tǒng)中的某一凝血因子而發(fā)揮抗凝作用，目前臨床上代表藥物有：達(dá)比加群、阿加曲班、利伐沙班、阿哌沙班、磺達(dá)肝葵鈉。達(dá)比加群通過與凝血酶上的特異性纖維蛋白位點(diǎn)結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用，屬凝血酶直接抑制劑，是人體口服達(dá)比加群酯后轉(zhuǎn)化而成，阻止凝血反應(yīng)中的纖維蛋白原分解為纖維蛋白，由于其可以從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離，從而具有可逆作用[6]，目前臨床上無有效的拮抗劑，生物利用度低，通過腎臟排泄，因此應(yīng)用于輕、中度腎功能不全患者需密切監(jiān)測腎功，禁用于嚴(yán)重腎功能不全者。阿加曲班與凝血酶活性位點(diǎn)可逆地直接結(jié)合而發(fā)揮作用，是人工合成的凝血酶直接抑制劑。在人體中大部分以原形通過尿、糞便排泄，針對腎功能不全者，無絕對用藥禁忌證，需監(jiān)測APTT，進(jìn)而調(diào)整劑量。利伐沙班是世界范圍內(nèi)第1個(gè)直接抑制游離和結(jié)合Xa因子進(jìn)而阻斷凝血過程的內(nèi)、外源性途徑的口服藥物，具有高度選擇性特點(diǎn)，阻斷凝血酶原的活化與血栓的形成，由于其并不抑制凝血酶，也并未證明其對于血小板有影響，從而高效、安全地抑制血栓形成，服用簡便、起效快，通過肝臟及腎臟代謝，禁用于中、重度肝腎功能損傷患者，對于輕度損傷的患者，可視情況調(diào)整劑量，可用于DVT患者急性和長期治療[7]。阿哌沙班是一種強(qiáng)效、可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點(diǎn)直接抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶III，可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原活化，主要以原型在血液中存在[8]，通過糞便、尿及膽汁排出，輕度或中度腎損害患者無需調(diào)整劑量，重度腎損害患者使用過程中血漿濃度升高，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎，輕、中度肝損傷患者慎用，嚴(yán)重肝損傷患者不推薦應(yīng)用，有出血風(fēng)險(xiǎn)和凝血功能障礙肝病患者禁用[9]，由于其目前無有效的拮抗及解毒劑，出現(xiàn)藥物中毒或嚴(yán)重出血時(shí)十分危險(xiǎn)。磺達(dá)肝癸鈉是一種Ⅹa因子選擇性間接抑制劑，通過與ATIII選擇性結(jié)合并加強(qiáng)其對Xa因子作用而發(fā)揮的抗凝活性，阻斷凝血級聯(lián)反應(yīng)中的凝血酶原活化進(jìn)而抑制血栓蔓延?；沁_(dá)肝癸鈉不能滅活凝血酶（活化因子II），并對血小板沒有作用，因此磺達(dá)肝癸幾乎不會誘發(fā)HIT[10]?；沁_(dá)肝癸鈉在人體內(nèi)起效快，無明顯的肝毒性，因此老年患者使用過程中不需調(diào)整藥物劑量及檢測APTT，主要通過腎臟代謝，對于腎功能損害和嚴(yán)重肝功能損害的患者，雖然慎用磺達(dá)肝癸鈉，但其具備半衰期長、結(jié)合位點(diǎn)高度選擇性、絕對生物利用度高、應(yīng)用時(shí)不需要調(diào)整藥物劑量的優(yōu)點(diǎn)。

綜上所述，抗凝治療是DVT的基本治療，NOACs與傳統(tǒng)的抗凝藥物相比，具有口服方便、患者服藥依從性好、選擇性特異性較高、與藥物、食物的相互作用少，使用過程中無需常規(guī)檢測凝血，但沒有有效的拮抗劑、價(jià)格昂貴，傳統(tǒng)抗凝治療仍然扮演著重要角色。