胰腺癌圍手術(shù)期新輔助治療研究進(jìn)展

王翀 孟珂?zhèn)?楊濤 徐敏

1天津市第一中心醫(yī)院普通外科，天津 300000；2天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300000

【提要】 胰腺癌惡性程度極高，手術(shù)治療有效但復(fù)發(fā)率高。對(duì)于胰腺癌圍手術(shù)期是否需行新輔助治療仍存在爭(zhēng)議。新輔助治療可使臨界可切除或不可切除類型的胰腺癌降期，增加R0切除率，增加手術(shù)切除率并減少并發(fā)癥，使更多患者能接受手術(shù)治療。但目前仍然缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此需進(jìn)一步開展RCT為制定臨床治療方案提供依據(jù)。

胰腺癌為高度惡性且預(yù)后極差的惡性腫瘤，由于其非特異性表現(xiàn)，使得大多數(shù)患者就診時(shí)多為晚期。目前僅10%～20%的患者可行手術(shù)切除[1]，大多數(shù)患者(50%～60%)存在轉(zhuǎn)移性癌灶，姑息性化療仍然是唯一選擇。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，這些患者可能受益于圍手術(shù)期新輔助治療[1-2]，但關(guān)于胰腺癌是否需要在圍手術(shù)期行新輔助治療仍然存在爭(zhēng)議。

一、 胰腺癌的診斷、分期及治療

胰腺癌的早期臨床癥狀主要包括體重減輕、黃疸、浮腫、疼痛、消化不良、惡心和抑郁等，由于表現(xiàn)不典型，患者就診時(shí)大多已經(jīng)進(jìn)展到晚期。目前主要通過CT或MRI等影像檢查對(duì)胰腺癌進(jìn)行診斷，對(duì)于臨床上高度懷疑胰腺癌但CT未見腫塊的患者，優(yōu)先推薦B超。胰腺癌需要與慢性胰腺炎和其他良性胰腺疾病等進(jìn)行鑒別診斷。自身免疫性胰腺炎是一種異質(zhì)性疾病，與胰腺癌的臨床和放射學(xué)特性相似，如黃疸、體重減輕、CA19-9水平升高，并且存在彌漫性胰腺腫大、胰腺導(dǎo)管狹窄或局灶性胰腺腫塊。最近的一項(xiàng)研究[3]發(fā)現(xiàn)，血清IgG4>1.0 g/L且CA19-9<74 U/ml，可用于鑒別自身免疫性胰腺炎與胰腺癌，其敏感性和特異性分別為94%、100%。

美國(guó)目前采用的胰腺癌分期主要是美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network,NCCN)的基于術(shù)前成像的臨床分類系統(tǒng)。NCCN指南將胰腺癌分為[4]：(1)可切除的胰腺癌；(2)臨界可切除的胰腺癌(即與附近結(jié)構(gòu)聯(lián)系緊密的腫瘤，具有R1切除可能)；(3)局部進(jìn)展不可切除的胰腺癌(即盡管沒有轉(zhuǎn)移性疾病的證據(jù)，但是腫瘤涉及附近結(jié)構(gòu)的程度使得它們不可切除)；(4)發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌。陰性邊緣狀態(tài)(即R0切除)、腫瘤DNA含量、腫瘤大小和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者是否能長(zhǎng)期存活的最密切的預(yù)后指標(biāo)。有證據(jù)表明，R1切除的生存獲益可能與沒有手術(shù)的放化療相當(dāng)[5]。

目前國(guó)內(nèi)治療胰腺癌主要有幾種方式：手術(shù)治療、姑息治療、術(shù)后輔助治療、新輔助治療。手術(shù)治療包括標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)側(cè)胰腺切除術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)全胰腺切除術(shù)、擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù)、擴(kuò)大遠(yuǎn)側(cè)胰腺切除術(shù)、擴(kuò)大全胰腺切除術(shù)。術(shù)后輔助放化療效果肯定，推薦常規(guī)應(yīng)用。新輔助治療常見的治療方案包括吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合紫杉醇、吉西他濱聯(lián)合順鉑、FOLFIRINOX。由于隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)很少，大多數(shù)指南不建議在可切除腫瘤中進(jìn)行新輔助治療，僅用于臨床試驗(yàn)和臨界可切除腫瘤的患者。

二、新輔助治療的研究現(xiàn)狀

大部分胰腺癌患者初發(fā)疾病時(shí)往往存在微小病灶轉(zhuǎn)移，因此術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性的化療不僅可在局部上最大可能地達(dá)到RO/R1切除，還可確定適合手術(shù)的患者。與傳統(tǒng)的術(shù)后輔助放化療不同，新輔助治療在術(shù)前實(shí)施放化療，主要目標(biāo)是使腫瘤減期、增加邊緣R0切除、控制潛在的腫瘤微轉(zhuǎn)移灶，特別是對(duì)于腫瘤臨界可切除的患者，它使腫瘤縮小，增加腫瘤切除的可能性，同時(shí)提供更多觀察癌癥的生物行為的機(jī)會(huì)。不到50%的臨界可切除或不可切除腫瘤的患者在新輔助治療后有可能進(jìn)行手術(shù)切除[1,6]。有研究[7]認(rèn)為，所有胰腺癌患者都應(yīng)該接受新輔助治療，如果治療后腫瘤發(fā)生進(jìn)展，那么可以預(yù)期該腫瘤可能為不良的病理分型。有報(bào)告稱[8-9]新輔助治療可以使部分患者的腫瘤由不可切除降級(jí)為可切除、改善患者的生存中位期、不增加患者術(shù)后并發(fā)癥等優(yōu)勢(shì)。NCCN最新版指南(2017.V3)[4]建議對(duì)分期為臨界可切除胰腺癌患者使用新輔助治療，不推薦對(duì)分期為可切除胰腺癌患者使用新輔助治療，僅允許在臨床試驗(yàn)的背景下考慮為分期為可切除的患者使用新輔助治療。我國(guó)胰腺癌診治指南認(rèn)為對(duì)于可切除胰腺癌，直接手術(shù)切除導(dǎo)致Rl或R2切除的可能性較大(Category2B)，提倡對(duì)其進(jìn)行新輔助治療，治療后再次影像學(xué)評(píng)估，如腫瘤降期或無進(jìn)展，再行手術(shù)切除，以提高R0切除率。目前，新輔助治療主要應(yīng)用于腫瘤臨界可切除的患者以及經(jīng)評(píng)估后無法做到R0切除的患者。NCCN最新版指南指出可選擇的新輔助化療方案包括FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白結(jié)合紫杉醇或吉西他濱+順鉑(至少2～6個(gè)療程)。

新輔助化療、新輔助放療以及新輔助放化療可能是所有胰腺癌患者的有效治療策略。研究表明，經(jīng)過術(shù)前新輔助治療的胰腺的質(zhì)地通常變得更加堅(jiān)硬，并且減少了酶的產(chǎn)生，這降低了胰瘺和吻合口漏等并發(fā)癥發(fā)生的概率[7]。

三、圍手術(shù)期新輔助治療的研究進(jìn)展

對(duì)于可切除胰腺癌患者是否應(yīng)該接受術(shù)前新輔助治療仍存在爭(zhēng)議。雖然NCCN指南[6]不推薦對(duì)此類患者使用新輔助治療，但對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，即明顯升高的CA19-9、體積較大的原發(fā)性腫瘤、增大的局部淋巴結(jié)、過度的體重減輕、極度疼痛等，經(jīng)活檢確認(rèn)為腺癌后仍建議新輔助化療。最近一項(xiàng)研究[2]將接受新輔助治療后手術(shù)的胰腺癌患者與單純手術(shù)切除的患者進(jìn)行比較，結(jié)果表明，術(shù)前行新輔助治療的患者總體存活時(shí)間比單純手術(shù)治療的患者長(zhǎng)，更重要的是，與單純手術(shù)治療+術(shù)后輔助治療相比，術(shù)前新輔助治療更有益于維持相對(duì)較長(zhǎng)的生存期，且不會(huì)增加術(shù)后早期病死率和發(fā)病率。Mirkin等[10]基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(national cancer database, NCDB)分析了2003～2011年的數(shù)據(jù)，篩選出1 736例接受新輔助治療的患者、6 706例僅接受手術(shù)切除的患者以及9 890例手術(shù)切除后繼續(xù)接受輔助治療的患者。該研究顯示，在可切除胰腺癌患者中，術(shù)后輔助治療組與新輔助治療組的中位生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均大于單純手術(shù)組(分別為24.9、24.8和18.3個(gè)月，P<0.0001)；在臨界可切除胰腺癌患者中，新輔助治療組的中位生存期比輔助治療組要相對(duì)高一些，明顯高于單純手術(shù)治療組(分別為21.78、20.63和12.1個(gè)月，P<0.0001)；在不可切除胰腺癌患者中，新輔助治療組相對(duì)于其他組有更長(zhǎng)的中位生存期(分別為22.6、14.6和8.7個(gè)月，P<0.0001)。 在多變量生存分析中，接受新輔助治療組的患者與單純手術(shù)切除組相比，5年病死率降低33%(P<0.0001)。顯然，可切除胰腺癌的術(shù)前新輔助治療很有前景，但應(yīng)進(jìn)一步完善隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

盡管缺乏支持用于臨界可切除胰腺癌的新輔助治療的前瞻性數(shù)據(jù)，但該方法理論上存在明顯優(yōu)勢(shì)。其中最重要的是使腫瘤降期從而使部分患者可以接受手術(shù)治療，增加R0切除的可能性。在過去的幾十年中，一些研究[11]表明新輔助放化療可使腫瘤更容易切除并抑制局部復(fù)發(fā)，接受新輔助治療的臨界可切除胰腺癌的患者更可能做到R0切除，并可達(dá)到與可切除胰腺癌類似的結(jié)果。目前接受胰腺癌手術(shù)治療患者的預(yù)后高度依賴于邊緣狀態(tài)，且其手術(shù)治療效果及患者術(shù)后的中位生存期與組織學(xué)陰性邊緣(R0切除)相關(guān)。Katz等[12]回顧性研究了160例臨界可切除腫瘤患者的新輔助治療療效，其中78%的患者接受新輔助治療，41%接受手術(shù)。在新輔助治療的患者中，接受手術(shù)治療的患者的R0切除率為94%，中位生存期為40個(gè)月；未接受手術(shù)治療的患者的中位生存期為13個(gè)月(P<0.001)。59%接受手術(shù)切除腫瘤的患者在24個(gè)月左右復(fù)發(fā)，45%發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，9%發(fā)生局部轉(zhuǎn)移，11%出現(xiàn)腹膜或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該研究表明新輔助治療的療效還需進(jìn)一步提高。一項(xiàng)包括20例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用吉西他濱進(jìn)行誘導(dǎo)治療3個(gè)周期，并在第二周期期間行放療，85%接受手術(shù)治療，中位生存期和2年生存率分別為26個(gè)月和61%[13]。

Sahora等[14]在臨界可切除或不可切除的胰腺癌患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)基于吉西他濱的新輔助試驗(yàn)，該試驗(yàn)包括15例臨界可切除腫瘤患者和18例不可切除腫瘤患者。使用吉西他濱+奧沙利鉑進(jìn)行新輔助治療后接受手術(shù)治療，其R0切除率為69%，中位生存期為 22個(gè)月，而沒有接受切除術(shù)的患者中位生存期為12個(gè)月。另外一項(xiàng)相似的研究[15]同樣使用了吉西他濱和奧沙利鉑作為局部晚期非轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的新輔助治療，其中12例為臨界可切除腫瘤，13例為不可切除腫瘤，32%的患者經(jīng)新輔助治療后行手術(shù)治療，其R0切除率為87%，中位生存期為16個(gè)月，而未進(jìn)行切除的患者中位生存期為12個(gè)月。盡管這些研究未同時(shí)進(jìn)行放療并缺乏局部晚期不可切除的患者，但是整體切除率和R0切除率高，這表明新輔助治療作用相當(dāng)明顯。

綜上所述，不管是可切除類型的腫瘤，還是臨界可切除或不可切除類型的腫瘤，目前均沒有高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持新輔助治療的有效性，但是新輔助治療仍具有廣闊的潛在應(yīng)用前景。進(jìn)一步開展新輔助治療的多中心大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可以為臨床治療提供更高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使更多患者受益。

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