慢性胰腺炎的內(nèi)鏡治療

王丹 胡良皞

海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 內(nèi)鏡治療及外科手術(shù)是慢性胰腺炎一線治療手段。近年來，內(nèi)鏡治療在處理慢性胰腺炎并發(fā)胰管結(jié)石、胰管狹窄、膽總管狹窄及胰腺假性囊腫方面進展迅速。體外震波碎石術(shù)治療胰管結(jié)石進一步拓寬適應(yīng)證，在處理復雜結(jié)石、術(shù)后結(jié)石復發(fā)及特殊人群結(jié)石的安全有效性上得到證實。新型支架應(yīng)用于膽胰管狹窄及胰腺假性囊腫的引流，但仍需高質(zhì)量研究以輔助決策并規(guī)范治療流程。

慢性胰腺炎(CP)是由遺傳、環(huán)境等因素引起的胰腺組織進行性纖維化，導致胰腺結(jié)構(gòu)和功能不可逆損害的疾病。臨床治療目標主要是控制腹痛癥狀，處理并發(fā)癥，延緩胰腺功能衰退。治療主要針對CP特征性病理改變，如胰管結(jié)石、胰管狹窄，或合并膽總管狹窄、假性囊腫(pancreatic pseudocysts, PPC)等[1]。內(nèi)鏡治療及外科手術(shù)治療均為CP一線治療方式。內(nèi)鏡治療由于并發(fā)癥發(fā)生率低、創(chuàng)傷小、恢復快、可重復操作，取代了部分外科手術(shù)治療，已經(jīng)成為臨床首選治療方式之一。近年來，以內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)和體外震波碎石術(shù)(pancreatic extracorporeal shock wave lithotripsy，P-ESWL)為主的微創(chuàng)治療進展迅速，本文就CP合并胰管結(jié)石、胰膽管狹窄及PPC的內(nèi)鏡治療進行闡述，以期在臨床及研究工作中有所借鑒。

一、P-ESWL治療胰管結(jié)石

胰管結(jié)石在CP病程中發(fā)生率高達90%，祛除胰管結(jié)石是降低胰管高壓、緩解腹痛的重要環(huán)節(jié)。對于單純的體積較小的胰管結(jié)石，ERCP通常能成功取石完成引流；而對于最大徑>5 mm的主胰管陽性結(jié)石，歐洲CP治療指南[1]和中國CP診治指南[2]均建議需先行P-ESWL將結(jié)石粉碎后再行后續(xù)治療。P-ESWL聯(lián)合ERCP的主胰管結(jié)石完全清除率達72%，主胰管成功引流達90%[3]。筆者所在上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科團隊在國內(nèi)率先開展P-ESWL，2011年初至今共治療患者2 000余例，完成P-ESWL 6 000余例次，碎石成功率為100%，并針對P-ESWL療效、并發(fā)癥及其危險因素、合并囊腫碎石、青少年及老年人碎石、胰腺術(shù)后患者碎石的安全性和有效性開展了系列研究。

據(jù)既往報道，P-ESWL并發(fā)癥主要包括皮膚瘀斑、急性胰腺炎和出血[4]。筆者所在團隊總結(jié)既往胰腺、泌尿系統(tǒng)及膽道結(jié)石ESWL并發(fā)癥報道，結(jié)合中心經(jīng)驗，提出了P-ESWL術(shù)后不良事件分級分度標準[5]。依據(jù)術(shù)后不良事件的嚴重程度，將不良事件分為一過性不良事件和并發(fā)癥。一過性不良事件是指癥狀輕微、無需臨床治療和不影響后續(xù)治療方案的情況，包括皮膚瘀斑、淺表組織損傷疼痛、血尿、急性胃腸道黏膜損傷(嘔血和黑便)、高淀粉酶血癥。并發(fā)癥是指術(shù)后需要臨床治療、延長住院時間的臨床事件，主要包括術(shù)后胰腺炎、出血、穿孔、感染和石街。P-ESWL總并發(fā)癥發(fā)生率為6.73%(按照ESWL次數(shù)計算，平均每例患者接受2.3次震波療程)，其中術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為4.35%，出血為0.34%，感染為1.36%，石街為0.41%，穿孔為0.27%。胰腺石街并發(fā)癥是指粉碎結(jié)石聚集胰管遠端導致急性胰液流出障礙，CT可見胰管較前明顯擴張，伴或不伴急性胰腺炎(AP)、止痛藥不能緩解的劇烈腹痛，需行急診ERCP或P-ESWL治療。嘔血和黑便被認為是急性消化道黏膜損傷所致，未被列入并發(fā)癥的分類，而被認為是一過性不良事件。P-ESWL術(shù)后并發(fā)癥目前尚無有效預(yù)防策略。研究發(fā)現(xiàn)，在每次震波次數(shù)不超過5 000次的前提下，未發(fā)現(xiàn)操作相關(guān)危險因素，而均與患者因素相關(guān)。男性、糖尿病、脂肪瀉為P-ESWL術(shù)后并發(fā)癥的保護因素，而胰腺分裂、CP確診至行P-ESWL治療的時間間隔長為術(shù)后并發(fā)癥的危險因素。P-ESWL術(shù)后胰腺炎的獨立危險因素均為患者相關(guān)因素：女性、未發(fā)生脂肪瀉患者、胰腺分裂和病程中AP頻繁發(fā)作。

我國CP并發(fā)PPC的發(fā)生率為17.8%[6]。胰管結(jié)石并發(fā)PPC通常存在胰管高壓，單純ERCP引流常常失?。欢鳨RCP前先行P-ESWL有助于結(jié)石清除，增加主胰管引流成功率。P-ESWL應(yīng)用于PPC患者是否會增加假性動脈瘤、囊腫破裂、出血等風險此前尚無研究。筆者所在中心對胰管結(jié)石合并PPC患者行P-ESWL的安全有效性進行了評估：59例PPC患者與790例對照組患者相比，P-ESWL相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率(11.86%比16.41%，P=0.940)及結(jié)石清除率(67.24%比83.17%，P=0.106)差異均無統(tǒng)計學意義；55例PPC患者隨訪1年后，42例囊腫完全消失，疼痛緩解率達89%[7]。該研究打破了P-ESWL傳統(tǒng)禁忌，在國際上首次完成前瞻性隊列研究，明確碎石技術(shù)對PPC合并結(jié)石患者安全有效；此外，提出了囊腫與結(jié)石毗鄰的三分類法：Ⅰ型為直接相關(guān)；Ⅱ型為間接相關(guān)；Ⅲ型為關(guān)系不確切。I型和Ⅱ型囊腫治療后消失率為100%，Ⅲ型1年內(nèi)消失率為57.1%。

ESWL于1987年批準應(yīng)用于胰管結(jié)石治療，直到2011年于國內(nèi)開展，此前取石失敗的患者多行外科手術(shù)治療。既往研究表明，胰管結(jié)石患者外科手術(shù)后腹痛緩解率可達68%～89%，但仍有20%～40%的患者術(shù)后再發(fā)腹痛。對于這部分患者，術(shù)后粘連和消化道重建使二次手術(shù)極其困難，而P-ESWL提供了解決方案，但胰腺手術(shù)史造成的粘連是否會增加P-ESWL并發(fā)癥發(fā)生率，胰腸吻合是否會影響結(jié)石清除等問題尚無定論。為了探究胰腺術(shù)后患者碎石治療的安全有效性，筆者所在中心開展了前瞻性研究，納入50例胰腺術(shù)后行P-ESWL的患者，與967例對照組相比，P-ESWL相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(14.0%比13.2%，P=0.88)，隨訪1年后結(jié)石完全清除率達77.1%，腹痛緩解率為75%[8]。此研究將P-ESWL應(yīng)用于胰腺外科術(shù)后結(jié)石復發(fā)復雜疑難病例，拓寬了胰腺碎石適應(yīng)證。

青少年CP的發(fā)病率約為0.5/10萬人[9]。目前對青少年胰管結(jié)石的治療尚未達成共識，既往研究證實手術(shù)及內(nèi)鏡治療均可作為一線治療手段。但由于CP的不可逆性，長遠看來，青少年患者治療后結(jié)石復發(fā)可能大，而手術(shù)治療后結(jié)石復發(fā)再行二次手術(shù)或內(nèi)鏡治療均十分困難。因此，建議青少年CP患者行內(nèi)鏡治療胰管結(jié)石。筆者團隊一項納入72例青少年行P-ESWL的研究顯示，P-ESWL相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率與對照組相仿(11.1%比12.8%，P=0.68)，聯(lián)合ERCP結(jié)石完全清除率達86.1%，隨訪3年腹痛緩解率可達89.5%，且有利于青少年患者生長發(fā)育[10]。此外，對>65歲老年患者行ESWL的安全性及有效性研究后發(fā)現(xiàn)，ESWL可有效緩解老年CP患者腹痛，且與成年人并發(fā)癥發(fā)生率相仿[11]。

此外，長海醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心制定了適合國人的P-ESWL治療流程和麻醉新方法，通過分級麻醉、震波源個性化設(shè)置等流程優(yōu)化，單個病患的治療時間由歐美國家的150 min縮短至90 min，且更加安全有效[12]。

二、CP胰管狹窄的內(nèi)鏡治療

CP胰管狹窄的發(fā)生率可達47%[1,4]，主胰管狹窄的治療原則為解除狹窄，充分引流胰液。ERCP胰管支架置入是最主要的治療方法，歐洲內(nèi)鏡指南及中國指南推薦首選置入單根胰管塑料支架，可定期或根據(jù)患者癥狀更換支架，支架通常留置6～12個月[1]。單個胰管塑料支架置入成功率高，短期內(nèi)腹痛緩解率高，但胰管狹窄易復發(fā)，需反復更換支架。因此，如10 Fr支架留置12個月狹窄未改善，可考慮置入多根塑料支架或全覆膜自膨式金屬支架(FC-SEMS)。

FC-SEMS直徑更寬，與置入多根塑料支架相比操作更為簡單，但支架移位發(fā)生率較高。覆膜是否會阻塞分支胰管的引流，金屬支撐力是否會造成胰管二次損傷仍無定論。最近Tringali等[13]的一項前瞻性研究探討了胰管置入FC-SEMS的安全有效性。研究納入15例經(jīng)單根塑料支架治療胰管狹窄失敗的患者，置入6～8 mm寬，3～5 cm長 FC-SEMS治療6個月后拔除，拔除率為100%。其中7例患者(47%)發(fā)生完全遠端移位，且均為3 cm FC-SEMS，4例(27%)在支架喇叭口處新發(fā)狹窄，1例治療失敗，1例失訪；9例狹窄解除隨訪3年疼痛緩解率達90%。該研究指出，F(xiàn)C-SEMS移位與繼發(fā)胰管狹窄是主要問題，其安全、有效性還需進一步評估。

三、CP繼發(fā)膽道狹窄內(nèi)鏡治療

CP合并良性膽總管狹窄的發(fā)生率約為15%，其中約半數(shù)患者會出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。2018年歐洲內(nèi)鏡指南[14]建議臨時置入多根塑料支架或一根覆膜SEMS治療CP相關(guān)良性膽管狹窄。2016年一項納入112例良性膽管狹窄(35例CP相關(guān))的RCT研究顯示，多根塑料支架和一根覆膜SEMS治療效果隨訪1年后差異無統(tǒng)計學意義，且覆膜SEMS治療方式ERCP次數(shù)少(2.14次比3.24次，P<0.001)[15]。另外一項2015年RCT研究納入60例CP繼發(fā)膽管狹窄，多根塑料支架和覆膜SEMS 維持時間均為6個月，移除后2 年CP相關(guān)膽管狹窄的狹窄解除成功率(88.0%比90.9%) 和治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率(23.3%比28.6%) 相似，覆膜SEMS移除困難發(fā)生率為14.3%(4/28，3例支架斷裂，1例嵌入組織)[16]。

四、CP繼發(fā)PPC內(nèi)鏡治療

PPC是胰液積聚并由完整囊壁包裹形成的囊性病變。與AP引起的PPC不同，CP并發(fā)PPC情況下囊腫極少會自發(fā)消退[17]，但相對嚴重并發(fā)癥發(fā)生率較低(約10%)，在不治療的情況下可能會長期無癥狀存在[18]。當PPC引起不適癥狀、出現(xiàn)并發(fā)癥(感染、出血、破裂等)或持續(xù)增大時應(yīng)予以治療[1,19]。我國CP并發(fā)PPC的發(fā)生率約為17.8%[6]。對于無并發(fā)癥的PPC，內(nèi)鏡治療成功率達70%～90%，效果與手術(shù)相當，是首選的治療方法[20-21]；對于與主胰管相通、位于胰頭體部的小體積(最大徑<6 cm)PPC，首選內(nèi)鏡下經(jīng)十二指腸乳頭引流[22]。如前文所述，當胰管結(jié)石(≥5 mm)合并PPC時，ESWL聯(lián)合ERCP可提高引流成功率；對于非交通性PPC，可選內(nèi)鏡超聲引導下經(jīng)胃十二指腸壁引流囊液。

目前，經(jīng)胃十二指腸壁引流PPC多采用塑料雙豬尾支架，與直型塑料支架相比，雙豬尾支架引起的出血較少，但關(guān)于置入的數(shù)量及放置時間尚無標準。此外，SEMS以及雙蘑菇頭金屬支架也有應(yīng)用，但與塑料支架相比是否能改善預(yù)后尚無定論。

與置入多根塑料支架相比，單根SEMS置入操作更為簡便安全，且較大的管徑可減少管腔堵塞和感染的風險，但需權(quán)衡支架移位、出血風險以及較高的花費。2014年一項前瞻性研究將50例患者隨機分為FC-SEMS組與塑料支架組，兩組在操作成功率、安全性及有效性方面差異無統(tǒng)計學意義，但FC-SEMS組操作時間更短(15.0 min比29.5 min，P<0.01)[23]。2015年Sharaiha等[24]一項納入230例PPC患者多中心回顧性研究顯示，與雙豬尾塑料支架相比，內(nèi)鏡超聲引導下FC-SEMS置入臨床預(yù)后更好(89%比98%，P=0.01)，不良事件發(fā)生率更低(31%比16%，P=0.006)。

近年來雙蘑菇頭金屬支架得到越來越多的應(yīng)用，但研究多集中于壞死性病變，寬大的直徑有助于內(nèi)鏡附件通過管腔清理壞死物質(zhì)。2018年一項國際多中心回顧性研究納入了205例PPC患者，其中80例使用雙蘑菇頭金屬支架，125例使用雙豬尾塑料支架。兩組操作成功率相仿，雙蘑菇頭金屬支架治療組不良事件發(fā)生率低，引流成功率高，隨訪半年后兩組復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義[25]。

五、小結(jié)與展望

筆者所在長海醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心針對CP藥物療效差、手術(shù)創(chuàng)傷大、無有效逆轉(zhuǎn)纖維化方法的國際難題，開展了臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，在國內(nèi)率先開展胰腺結(jié)石P-ESWL，創(chuàng)建“藥物-胰管碎石-內(nèi)鏡治療-外科手術(shù)”治療新體系和胰管碎石流程及麻醉新方法；在國際上率先提出P-ESWL并發(fā)癥分類分級標準，打破國際傳統(tǒng)禁忌，改良新術(shù)式治療PPC合并結(jié)石、嵌頓結(jié)石、Whipple術(shù)后結(jié)石復發(fā)等復雜疑難病例，療效顯著。在胰管結(jié)石內(nèi)鏡治療方面已形成標準治療流程。在胰管狹窄、CP繼發(fā)膽管狹窄以及PPC治療方面，尤其是支架選擇及放置后隨訪流程的制定，還需更多高質(zhì)量研究來輔助決策。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突