肝內(nèi)膽管癌的治療現(xiàn)狀及展望

邵子雨 王許安 劉穎斌

肝 內(nèi) 膽 管 癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原發(fā)性肝癌的一種，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌［1］。ICC起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，在病理形態(tài)學(xué)上可以分為腫塊型、管周浸潤型和管內(nèi)型3種亞型；不同亞型有不同的生長方式、影像學(xué)特點(diǎn)、生物學(xué)特性和預(yù)后［2］。對于早期肝內(nèi)膽管癌，肝切除術(shù)是首選的治療方式。對于晚期無法達(dá)到根治性切除的患者，肝動(dòng)脈灌注、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合系統(tǒng)化療是目前常用的治療手段。

1 肝切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃

目前完整的手術(shù)切除依然是肝內(nèi)膽管癌唯一可能治愈的治療方式，主要適應(yīng)癥為腫瘤可完整切除、無肝外遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、肝臟代償功能良好。盡管在外科手術(shù)技術(shù)、患者選擇、圍手術(shù)期處理方面不斷優(yōu)化，但是肝內(nèi)膽管癌的五年生存率依然較低。據(jù)報(bào)道，肝內(nèi)膽管癌手術(shù)后五年生存率僅為25%～35%［3］。這與肝內(nèi)膽管癌極易發(fā)生早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血管和神經(jīng)侵犯有關(guān)。

1.1 肝臟切除范圍與手術(shù)切緣 根據(jù)腫瘤位置及周邊臟器浸潤情況的不同，肝內(nèi)膽管癌的肝切除術(shù)式大致可分為半肝切除、擴(kuò)大半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝局部切除以及聯(lián)合部分腹腔臟器切除。更大范圍的切除或許更有可能達(dá)到根治性切除的目的，但同時(shí)帶來了術(shù)后并發(fā)癥的增加，如何選擇合理的手術(shù)方案達(dá)到兩者的平衡是很重要的。有證據(jù)表明，行腫瘤所在肝臟至少兩個(gè)相鄰肝段的解剖性肝切除不僅未增加手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，同時(shí)可提高患者的長期生存期［4］。肝內(nèi)膽管癌肝切除術(shù)的R0切除以及陰性切緣至腫瘤的距離是影響患者預(yù)后的重要因素。有研究指出，陰性切緣距離＞1cm的患者預(yù)后優(yōu)于1～4mm和5～9mm的患者［5］。

1.2 淋巴結(jié)清掃 肝內(nèi)膽管癌是否應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃尚存爭議。有證據(jù)表明對于術(shù)前未明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)膽管癌患者，行淋巴結(jié)清掃與否對于患者術(shù)后總體生存及無復(fù)發(fā)生存的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6-7］。但是最近日本的研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）的患者術(shù)后中位腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間僅為7個(gè)月，術(shù)后存活時(shí)間僅為11個(gè)月，遠(yuǎn)低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0）的22個(gè)月、36個(gè)月［8］。多項(xiàng)研究也表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肝內(nèi)膽管癌一項(xiàng)重要的獨(dú)立預(yù)后因素［9-10］。另一方面行淋巴結(jié)清掃術(shù)有助于獲得準(zhǔn)確的組織病理分期，為術(shù)后輔助治療提供依據(jù)［11-12］。綜合上述原因，現(xiàn)在更多的醫(yī)生傾向于行淋巴結(jié)清掃術(shù)。對區(qū)域淋巴結(jié)如肝十二指腸韌帶、胰腺后、肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)進(jìn)行切除以及對肝十二指腸韌帶進(jìn)行骨骼化處理。

2 肝移植

盡管目前肝移植已經(jīng)是肝細(xì)胞肝癌的一種常見的治療手段，但是肝內(nèi)膽管癌相較于肝細(xì)胞肝癌更易發(fā)生早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血管和神經(jīng)侵犯，從而具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此不將肝移植作為肝內(nèi)膽管癌的常規(guī)治療手段。最近有研究團(tuán)隊(duì)對肝細(xì)胞肝癌與肝內(nèi)膽管癌患者行肝移植治療的預(yù)后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)后者的一年、五年存活率明顯低于前者［13］。但是對于極早期的肝內(nèi)膽管癌（單個(gè)腫瘤且直徑≤5cm），肝移植治療后的5年生存率達(dá)到了73%［14］。另外一項(xiàng)國際多中心的隨訪研究表明，極早期肝內(nèi)膽管癌接受肝移植后的5年生存率達(dá)到65%，而進(jìn)展期肝內(nèi)膽管癌（單個(gè)腫瘤直徑＞2cm或者存在多個(gè)腫瘤）僅有45%［15］。這些研究表明肝移植可能是早期肝內(nèi)膽管癌患者的有效治療手段。

3 局部治療

肝內(nèi)膽管癌的局部治療包括經(jīng)動(dòng)脈灌注化療（TACI）、TACE、放射性釔栓塞、放射治療等。針對657例不能手術(shù)而接受局部治療的肝內(nèi)膽管癌患者的薈萃分析顯示，TACI在腫瘤反應(yīng)和總生存時(shí)間（OS）方面優(yōu)于TACE、放射性釔栓塞（分別為22.8個(gè)月、12.4個(gè)月、13.9個(gè)月）［16］。來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的一項(xiàng)針對不可切除的肝內(nèi)膽管癌患者的回顧性研究中，肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合系統(tǒng)性化療的生存率優(yōu)于單純系統(tǒng)性化療［17］。但是經(jīng)動(dòng)脈灌注化療由于較強(qiáng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)用受到限制，相比之下TACE是一種安全有效的治療手段。有研究表明，使用藥物洗脫珠的TACE治療的中位總生存時(shí)間優(yōu)于傳統(tǒng)TACE（分別為11.7個(gè)月、5.7個(gè)月）［18］。而使用釔-90微球行放射性栓塞是另外一種安全有效的替代治療方法［19］。

其他治療手段如外放射治療（EBRT）、3D適形放射治療、立體定向放射治療（SBRT）的生存效益盡管在一些研究中被證實(shí)［20-21］，但是目前尚無強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)確定放射治療可以作為治療晚期肝內(nèi)膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，仍需要一些前瞻性的研究加以證實(shí)。

4 化學(xué)治療

鑒于目前單獨(dú)針對肝內(nèi)膽管癌的臨床藥物試驗(yàn)較少，肝內(nèi)膽管癌的化療一般參考晚期胰腺癌的方案，即在吉西他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡培他濱或鉑類似物（順鉑、奧沙利鉑和卡鉑）。臨床試驗(yàn)表明，吉西他濱與順鉑聯(lián)用后進(jìn)展期膽管癌患者的生存率優(yōu)于吉西他濱單藥［22］。吉西他濱聯(lián)合紫杉醇可以作為替代方案也具有良好的效果［23］。膽管癌的二線化療方案包括5-氟尿嘧啶與奧沙利鉑（FOLFOX方案）、5-氟尿嘧啶與伊立替康（FOLFIRI方案）等。

5 靶向治療

目前已有的測序結(jié)果提示不同亞型的膽管癌中存在不同的分子水平的改變：肝內(nèi)膽管癌中的FGFR基因融合以及IDH1/2體細(xì)胞突變、肝門膽管癌中的PRKACA或PRKACB基因融合、遠(yuǎn)端膽管癌中的ELF3突變。目前參與肝內(nèi)膽管癌臨床試驗(yàn)的靶向藥物包括FGFR小分子激酶抑制劑、IDH1/2抑制劑、MEK激酶抑制劑、AKT抑制劑以及mTOR抑制劑等［24］。

在膽道腫瘤的另一個(gè)分支——膽囊癌的靶向治療研究中，通過全基因組外顯子測序技術(shù)在國際上率先發(fā)現(xiàn)11.8%的膽囊癌患者存在erbB基因突變，該突變促進(jìn)了膽囊癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移［25］。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)erbB-2/erbB-3基因突變可上調(diào)細(xì)胞程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1，PDL1）的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致膽囊癌細(xì)胞的免疫逃逸［26］。以ErbB、PD-L1為治療靶點(diǎn)的藥物開發(fā)存在廣闊的前景［27-28］。目前多種erbB受體的靶向藥物已在本院處于臨床試驗(yàn)階段。

6 展望

近年來膽管癌的發(fā)病率有所升高，越來越受到人們的關(guān)注。針對肝內(nèi)膽管癌的治療方式仍然在探索中，包括規(guī)范的手術(shù)切除及淋巴結(jié)清掃范圍、更好的系統(tǒng)性化學(xué)治療方案以及靶向治療藥物的開發(fā)等。在發(fā)現(xiàn)有效的早期診斷方法之前，肝內(nèi)膽管癌的診治較大程度上依賴于基礎(chǔ)研究的進(jìn)步。目前在肝內(nèi)膽管癌的靶向治療及免疫治療方面仍然缺少有力的數(shù)據(jù)支持，但是相關(guān)的研究及臨床試驗(yàn)已經(jīng)在開展中，相信不久的將來，肝內(nèi)膽管癌的治療會(huì)更上一個(gè)臺(tái)階。