慢性胰腺炎與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)

杜文軒 郭紅丹 吳東陽(yáng) 李文星

1山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普外科，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，太原 030001

【提要】 慢性胰腺炎(CP)是我國(guó)常見(jiàn)疾病，近年發(fā)病率有上升趨勢(shì)。CP患者由于小腸動(dòng)力障礙、胰酶減少等因素可導(dǎo)致腸腔細(xì)菌數(shù)量增多，結(jié)腸的細(xì)菌移行至小腸，引起小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)。近年研究表明SIBO與CP關(guān)系密切，是導(dǎo)致部分CP患者癥狀持續(xù)不能緩解的重要原因。本文就CP患者SIBO的發(fā)病機(jī)制、診斷方法及治療的最新研究進(jìn)展作一綜述。

慢性胰腺炎(CP)是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病。基本病理特征包括胰腺實(shí)質(zhì)慢性炎癥損害和間質(zhì)纖維化、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化、胰管擴(kuò)張及胰管結(jié)石等改變[1]。CP最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為慢性腹痛和進(jìn)行性胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，沒(méi)有腹痛情況下也可能發(fā)生PEI，外分泌腺泡細(xì)胞功能喪失引起胰酶分泌減少而導(dǎo)致脂肪瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素缺乏癥和骨質(zhì)疏松等[2]。目前，胰酶替代療法是治療PEI的首選[3]，但即使足量治療，仍有許多患者的脂肪瀉等癥狀不能緩解[4]。近年研究表明小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)與CP關(guān)系密切，是導(dǎo)致部分CP患者癥狀持續(xù)不能緩解的重要原因。SIBO指遠(yuǎn)端腸道菌群易位進(jìn)入小腸，引起小腸內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。SIBO臨床癥狀與CP中PEI癥狀相似，包括腹痛、腹脹、腹瀉、脂肪瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、體重減輕等[5]。本文就CP患者SIBO的發(fā)病機(jī)制、診斷方法及治療的最新研究進(jìn)展作一綜述。

一、CP與SIBO關(guān)系

小腸是人體最重要的消化器官之一，正常情況下，由于胃酸、膽汁、小腸液流量大，小腸蠕動(dòng)節(jié)奏快，細(xì)菌在繁殖前即被沖洗到遠(yuǎn)端回腸及結(jié)腸。此外胰蛋白酶、回盲瓣抗反流等也起著重要作用。小腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)量保持穩(wěn)定，保持共生或拮抗關(guān)系，但當(dāng)上述某些機(jī)制受損，腸道正常菌群的種類(lèi)、數(shù)量和比例發(fā)生變化，則可能引發(fā)SIBO。1979年King和Toskes[6]首次研究表明慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎患者有過(guò)度細(xì)菌定植于小腸。最近Capurso等[7]針對(duì)CP患者中SIBO的患病率進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，納入了包含336例CP患者的9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示在CP患者中SIBO的患病率為36%。SIBO是CP患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，但迄今為止，相關(guān)研究數(shù)量仍然較少。

二、CP患者SIBO發(fā)生機(jī)制

1．腸道解剖結(jié)構(gòu)異常：術(shù)后胃腸道解剖結(jié)構(gòu)的改變，如術(shù)后盲襻形成、腸道憩室、瘺管形成、小腸機(jī)械性梗阻、短腸綜合征、回盲瓣抗反流作用的減弱或缺失、胃酸分泌減少導(dǎo)致的胃腸內(nèi)pH值升高等均易引起SIBO[8]。過(guò)去，SIBO在胃腸道手術(shù)后的患者中很常見(jiàn)，最近研究表明，其在合并胃腸道手術(shù)既往史的CP患者中更常見(jiàn)[9]。Trespi等[9]針對(duì)72例CP患者的研究表明，SIBO患病率在沒(méi)有胃切除史患者中為17%，在胃切除術(shù)患者中為73%。

2．小腸動(dòng)力障礙：CP并發(fā)糖尿病神經(jīng)病變患者可伴腸道動(dòng)力減弱，小腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)、腸道食物推進(jìn)速度減慢，使細(xì)菌在小腸內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留，過(guò)度生長(zhǎng)。過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌代謝致腸道氫氣(H2)、甲烷(CH4)增加，H2、CH4可降低小腸消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)收縮幅度、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度、腸道食物推進(jìn)速度，形成惡性循環(huán)[10]。同時(shí)SIBO產(chǎn)生的CH4可降低血5-羥色胺(5-HT)濃度，而5-HT正是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、分泌起促進(jìn)作用的神經(jīng)遞質(zhì)[11]。此外，由于CP營(yíng)養(yǎng)吸收不良引起的回腸制動(dòng)也是小腸動(dòng)力障礙的原因之一[12]。

3．胰酶分泌減少：CP患者PEI可致蛋白水解酶分泌減少，抑菌作用減弱，同時(shí)，食物消化不全也為發(fā)酵菌提供了營(yíng)養(yǎng)，繼而引發(fā)SIBO產(chǎn)生[9]。

由此可見(jiàn)，既往有胃腸手術(shù)史、并發(fā)糖尿病、營(yíng)養(yǎng)吸收不良的CP患者SIBO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。Kumar等[13]研究表明，SIBO在CP患者中較為常見(jiàn)，尤其是酒精性胰腺炎及糖尿病患者，但其發(fā)生率與患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)及腹部疼痛、胰腺鈣化、胰酶補(bǔ)充劑的使用無(wú)明顯關(guān)系。 最近Ni-Chonchubhair等[14]針對(duì)CP患者SIBO患病率進(jìn)行一項(xiàng)研究，結(jié)果表明其SIBO患病率為15%，健康對(duì)照組SIBO患病率為0，值得注意的是，CP患者中使用胰酶替代療法的患者(P=0.016)、服用質(zhì)子泵抑制劑患者(P=0.022)、酒精性胰腺炎患者(P=0.023)及無(wú)意識(shí)體重減輕的患者(P=0.047)SIBO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。所以，上述CP患者更應(yīng)注意SIBO的檢測(cè)。

三、SIBO的診斷

現(xiàn)有文獻(xiàn)中所采用的CP患者SIBO的診斷方法存在很大差異，且目前尚未找到簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、可廣泛應(yīng)用于臨床的診斷方法。小腸液抽吸行細(xì)菌培養(yǎng)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但最近對(duì)SIBO診斷測(cè)試的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15]顯示SIBO不存在金標(biāo)準(zhǔn)診斷測(cè)試，并且所有診斷方法均有局限性。

1．小腸液細(xì)菌培養(yǎng)：空腹8 h后，通過(guò)推進(jìn)式小腸鏡吸取Treitz韌帶以下近端小腸液進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)培養(yǎng)，包括厭氧菌和需氧菌培養(yǎng)，當(dāng)小腸內(nèi)容物細(xì)菌數(shù)>105cfu/ml，存在不同數(shù)量的類(lèi)桿菌、乳酸厭氧菌及腸球菌，即可診斷為SIBO[16]。以此為標(biāo)準(zhǔn)，CP患者SIBO的患病率為50%～77%[17-19]，但該方法具有侵入性，成本高，易被口咽部細(xì)菌污染，需要復(fù)雜的設(shè)備及較高的技術(shù)條件，操作難度較大，且SIBO可能位于遠(yuǎn)端小腸，該處細(xì)菌不易采集，故很少使用。

2．氫呼氣試驗(yàn)(HBT)：HBT是目前應(yīng)用最廣泛的呼氣試驗(yàn)檢查手段之一，操作簡(jiǎn)便，無(wú)侵入性。HBT的底物通常為糖類(lèi)物質(zhì)，如乳果糖、葡萄糖，該檢查在禁食時(shí)給予口服一定量試驗(yàn)底物，若存在SIBO，在底物進(jìn)入結(jié)腸前即被過(guò)度生長(zhǎng)的細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生H2，其中14%～21%彌散入血，循環(huán)至肺，由檢測(cè)儀測(cè)定呼氣中微量H2的存在。(1)乳果糖HBT(LHBT)：通常情況下乳果糖不被小腸吸收，在結(jié)腸被細(xì)菌酵解產(chǎn)生H2，當(dāng)存在SIBO時(shí)，部分乳果糖將在小腸內(nèi)被酵解為H2，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①雙峰圖形；②試餐90～180 min內(nèi)H2呼氣值較基線(xiàn)上升≥20 ppm[20]。有報(bào)道該方法測(cè)得CP患者SIBO患病率為47%～92%[21-24]，該方法靈敏度較高，但特異度較低，假陽(yáng)性率高。(2)葡萄糖HBT(GHBT)：葡萄糖通常在小腸內(nèi)被完全吸收，SIBO時(shí)葡萄糖在吸收前被過(guò)度細(xì)菌酵解產(chǎn)生H2，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：試餐后H2呼氣值>20 ppm或較基線(xiàn)上升≥12 ppm[25]。GHBT測(cè)得CP患者SIBO患病率為0～40%[14,26-30]，該方法特異度較高，靈敏度較低，因此依靠GHBT可能低估SIBO患病率。因?yàn)樵谶M(jìn)入盲腸前葡萄糖將被完全吸收，GHBT局限性在于它僅評(píng)估近端SIBO存在，盡管如此，就特異度及靈敏度而言，該測(cè)試仍具有一定優(yōu)勢(shì)，羅馬共識(shí)指南[31]指出，GHBT是評(píng)估SIBO的推薦試驗(yàn)。

四、CP患者SIBO的治療

目前CP患者SIBO的相關(guān)治療同樣存在局限性，治療原發(fā)病、應(yīng)用抗生素、服用益生菌、調(diào)節(jié)飲食、促進(jìn)胃腸動(dòng)力是主要治療手段。由于無(wú)法明確SIBO患者中小腸定植的細(xì)菌類(lèi)型，限制了精準(zhǔn)抗生素選擇，因此幾種不同的抗生素治療方案沒(méi)有一種具有可靠的數(shù)據(jù)支持。傳統(tǒng)方法治療SIBO常聯(lián)合使用喹諾酮類(lèi)藥物與甲硝唑，通常持續(xù)10～14 d。利福昔明是一種腸道非吸收廣譜抗生素，近年來(lái)用于治療SIBO，可能對(duì)根除SIBO和減輕癥狀有效[32]。Ni-Chonchubhair等[14]報(bào)道，GHBT檢測(cè)呈陽(yáng)性的CP患者服用利福昔明400 mg，3次/d，治療10 d，腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀均有緩解。目前尚無(wú)關(guān)于CP患者治療后SIBO復(fù)發(fā)的研究，因此仍需大樣本、多中心的臨床對(duì)照研究明確各抗生素和癥狀改善之間的關(guān)聯(lián)及量化其復(fù)發(fā)率。

五、結(jié)論與展望

迄今為止，有關(guān)CP患者SIBO的研究報(bào)道仍然很少，CP的各診治指南也未提及關(guān)于SIBO的相關(guān)檢查及治療。但現(xiàn)階段的研究表明SIBO是CP患者中一種相當(dāng)常見(jiàn)的疾病，有必要對(duì)所有CP患者進(jìn)行SIBO篩查，尤其是既往有胃腸手術(shù)史、并發(fā)糖尿病、營(yíng)養(yǎng)吸收不良、酒精性胰腺炎、持續(xù)性脂肪瀉及體重減輕患者，盡管有足夠劑量的胰酶替代療法，仍需及時(shí)進(jìn)行HBT以排除SIBO可能。對(duì)于GHBT檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性者及時(shí)調(diào)節(jié)飲食并行抗生素治療、服用益生菌、促進(jìn)胃腸動(dòng)力，治療后復(fù)查。此外，應(yīng)積極尋找一種簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確的SIBO診斷方法，制定可靠、有效的治療方案。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入和發(fā)展，對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)、診斷、治療將取得突破性進(jìn)展。

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