感染性胰腺壞死預(yù)測(cè)因素的研究進(jìn)展

鄧峰 周小江

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006

【提要】 感染性胰腺壞死是急性胰腺炎病程后期常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥。早期地、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)感染性胰腺壞死的發(fā)生有助于臨床醫(yī)師采取及時(shí)有效的抗生素治療及干預(yù)措施，預(yù)防或延緩嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率。本文將對(duì)感染性胰腺壞死的預(yù)測(cè)因素作一綜述。

2012年修訂的急性胰腺炎(AP)亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)將AP分為間質(zhì)水腫性胰腺炎和壞死性胰腺炎，當(dāng)增強(qiáng)CT提示胰腺或胰周壞死組織出現(xiàn)氣體，或經(jīng)皮細(xì)針穿刺引流液培養(yǎng)或革蘭染色有陽(yáng)性細(xì)菌或真菌則定義為感染性胰腺壞死(infected pancreatitis necrosis，IPN)[1]。IPN的發(fā)生率高達(dá)33%[2]，病死率高達(dá)32%[3]。因此，早期、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)IPN有助于臨床醫(yī)師采取及時(shí)有效的抗生素治療及干預(yù)措施，預(yù)防或延緩嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率。本文分別從臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)及評(píng)分系統(tǒng)4個(gè)方面對(duì)IPN的預(yù)測(cè)因素做一綜述。

一、臨床指標(biāo)

1．器官功能衰竭：器官衰竭和IPN均是患者死亡的主要原因，并且兩者密切相關(guān)[4]。多因素回歸分析表明，早期或手術(shù)前的多器官功能衰竭和手術(shù)后發(fā)生IPN有關(guān)(P=0.004)[5]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，伴持續(xù)性器官衰竭(>48 h)的AP患者比一過(guò)性器官衰竭(<48 h)的患者更易發(fā)生IPN(P<0.05)[6-7]。但也有研究指出，多器官功能衰竭并不是預(yù)測(cè)IPN的危險(xiǎn)因素，而僅發(fā)病第1周內(nèi)發(fā)生循環(huán)衰竭是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.5，P<0.001)，其他的腎功能衰竭、呼吸衰竭、中樞神經(jīng)衰竭和凝血功能障礙均不是預(yù)測(cè)IPN的危險(xiǎn)因素[8]。器官功能衰竭在病程早期就發(fā)生，有利于早期預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重度，但是否能預(yù)測(cè)IPN的發(fā)生，何種器官功能衰竭以及衰竭持續(xù)時(shí)間和IPN的關(guān)系均有待進(jìn)一步研究。

2．腹內(nèi)高壓和腹腔間隔室綜合征：腹內(nèi)高壓的定義為病理狀態(tài)下腹內(nèi)壓持續(xù)或反復(fù)的升高≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[9]。多因素回歸分析表明，入院前3 d的腹內(nèi)壓最高值是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其受試者工作特征曲線下面積(area under ROC curve，AUC)為0.831，預(yù)測(cè)IPN的臨界值為13.5 mmHg，靈敏度高達(dá)95%，特異度為58%[10]，是一個(gè)較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。當(dāng)腹內(nèi)壓持續(xù)上升>20 mmHg(伴或不伴腹腔灌注壓<60 mmHg)，伴隨新發(fā)的器官功能不全或衰竭則稱為腹腔間隔室綜合征[9]。據(jù)報(bào)道，和不伴腹腔間隔室綜合征的患者相比，伴腹腔間隔室綜合征的AP患者發(fā)生IPN的概率明顯升高(60.0%比7.4%，P<0.001)[11]。腹內(nèi)壓測(cè)定簡(jiǎn)便，且可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，值得臨床推廣應(yīng)用。

3．菌血癥：在病程后期，AP患者常并發(fā)胰腺外感染(32%)，最常見(jiàn)為肺部感染，其次為菌血癥[12]，菌血癥可增加壞死性胰腺炎患者IPN的發(fā)生率(65%比37.9%，P=0.002)[13]。但是尚無(wú)研究證實(shí)菌血癥能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)IPN的發(fā)生。此外，菌血癥無(wú)法早期確診，因此常無(wú)法早期預(yù)測(cè)。

二、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

1．降鈣素原：降鈣素原(procalcitonin，PCT)是降鈣素的非活性前肽，較多證據(jù)證實(shí)PCT可作為IPN的預(yù)測(cè)因素。早在1997年，Rau等[14]就提出PCT是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨界值為1.8 ng/ml，靈敏度為94%，特異度為91%，準(zhǔn)確率為92%，提示PCT是一個(gè)良好的預(yù)測(cè)因素，并且它和感染的出現(xiàn)與病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性多中心研究表明，發(fā)病第2天PCT≥3.5 ng/ml，預(yù)測(cè)IPN的AUC為0.78，靈敏度為93%，特異度為88%，優(yōu)于C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)(P<0.01)[15]。另一項(xiàng)研究得出相似結(jié)論，但發(fā)病第3天PCT預(yù)測(cè)IPN的預(yù)測(cè)值為2 ng/ml[16]。正如一篇薈萃分析的結(jié)果，目前相關(guān)研究多，但大多數(shù)研究樣本量小(n<100)，同質(zhì)性低，且PCT預(yù)測(cè)IPN的臨界值在不同研究之間變化大，各個(gè)研究測(cè)量PCT的方法不同[17]，因此PCT是預(yù)測(cè)IPN的有價(jià)值的早期標(biāo)志物，但預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率有賴于設(shè)定的檢測(cè)時(shí)間和閾值。

2．D-二聚體：D-二聚體是高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道，入院前3 d的D-二聚體的最高值是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AUC為0.774，臨界值為933.5 μg/L，靈敏度為90%，特異度為58%[18]，提示D-二聚體預(yù)測(cè)IPN的準(zhǔn)確率和靈敏度較高。但該研究D-二聚體預(yù)測(cè)IPN的OR值接近1，表明當(dāng)D-二聚體升高時(shí)，進(jìn)展為IPN的機(jī)會(huì)較小，但仍提示臨床醫(yī)師有發(fā)生IPN的可能。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)病3 d內(nèi)D-二聚體的最高值預(yù)測(cè)IPN的AUC為0.935，臨界值為975 μg/L，靈敏度為93%，特異度為81%，發(fā)病3 d內(nèi)D-二聚體的平均值預(yù)測(cè)IPN的AUC為0.968，臨界值為762 μg/L，靈敏度為100%，特異度為87%[19]，但該研究中感染的標(biāo)準(zhǔn)為腹水培養(yǎng)陽(yáng)性和反復(fù)的體溫上升，而不是IPN的確診標(biāo)準(zhǔn)。

3．C反應(yīng)蛋白：CRP是當(dāng)機(jī)體存在組織損傷或器官炎癥時(shí)單核巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素(interleukin，IL)和腫瘤壞死因子刺激肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。CRP因?yàn)闄z測(cè)方便、可動(dòng)態(tài)評(píng)估且費(fèi)用低而被廣泛應(yīng)用于臨床。目前對(duì)于CRP能否預(yù)測(cè)IPN的研究較少，尚無(wú)定論。據(jù)報(bào)道，CRP用于預(yù)測(cè)IPN的AUC為0.68，臨界值≥430 mg/L，敏感度40%，特異度為100%[15]。但也有研究得出相反結(jié)論，認(rèn)為CRP在IPN和無(wú)菌性胰腺壞死患者之間無(wú)明顯差異[16]。因此CRP預(yù)測(cè)IPN的臨界值及準(zhǔn)確性均有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，CRP需要在AP發(fā)病72～92 h后達(dá)到高峰，無(wú)法早期預(yù)測(cè)。此外，CRP是一種非特異性急相蛋白，其他急性炎癥性疾病也可引起其升高，影響了CRP對(duì)病情評(píng)估的特異性。

4．尿素氮：尿素氮是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物。入院48 h內(nèi)BUN升高>5 mg/dL(3.57 mmol/L)是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.37，P=0.007)，靈敏度為30.4%，特異度為94.5%，準(zhǔn)確率為89.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為33.3%，陰性預(yù)測(cè)值為93.8%。入院48 h內(nèi)尿素氮升高>10 mg/dL(7.14 mmol/L)預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確[20]。雖然特異度和陰性預(yù)測(cè)值較高，但是靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低。這意味著在入院48 h內(nèi)，如果尿素氮沒(méi)有動(dòng)態(tài)上升，則發(fā)生IPN的機(jī)會(huì)小。尿素氮是一個(gè)簡(jiǎn)便、便宜、可重復(fù)的生物化學(xué)指標(biāo)。但其可能受腎功能變化等因素的影響。

5．細(xì)胞因子：IL-6是肝臟合成CRP的主要誘導(dǎo)物之一。AP發(fā)病3 d內(nèi)，IL-6在IPN時(shí)明顯升高(P<0.04)，AUC為0.77，臨界值為400 pg/L。PCT<2 ng/L聯(lián)合IL-6<400 pg/L是預(yù)測(cè)不會(huì)發(fā)生IPN的最佳的預(yù)測(cè)因子，陰性預(yù)測(cè)值為91%，靈敏度為75%，特異度為84%[16]。但也有研究認(rèn)為IL-6和IPN無(wú)明顯關(guān)系[21]。并且由于IL-6在發(fā)病24 h后迅速減少，隨病程天數(shù)增加逐漸下降，因此很難評(píng)估病情變化。且其他非感染因素也會(huì)引起IL-6的非特異性升高，限制了其臨床應(yīng)用。IL-8也被認(rèn)為是IPN的預(yù)測(cè)因素(AUC為0.70，臨界值為112 pg/ml，敏感度72%，特異度75%)[14]。IL-18、sICAM-1也與疾病嚴(yán)重程度、多器官功能衰竭的發(fā)生發(fā)展及IPN有關(guān)[22]，但未被證明能預(yù)測(cè)IPN的發(fā)生。

6．免疫細(xì)胞：據(jù)報(bào)道早期免疫抑制是AP患者后期發(fā)生IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[23]。AP發(fā)病48 h內(nèi)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)下降是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，淋巴細(xì)胞預(yù)測(cè)IPN的臨界值為0.66×109/L，靈敏度為83.7%，特異度為66.7%[24]。淋巴細(xì)胞檢測(cè)簡(jiǎn)便、易得，臨床上易被忽略。此外，研究表明，感染組單核細(xì)胞中人白細(xì)胞抗原-DR的表達(dá)明顯低于非感染組(P<0.05)。人白細(xì)胞抗原-DR預(yù)測(cè)IPN的AUC為0.837，臨界值為35.8%，靈敏度為81.8%，特異度為82.8%[25]。多因素回歸分析表明，細(xì)針穿刺液中的髓樣細(xì)胞表達(dá)的激發(fā)受體-1是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)的臨界值為285.6 pg/ml，靈敏度為94.4%，特異度為91.7%[26]，但這兩項(xiàng)研究的樣本量均較少，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，并且臨床上人白細(xì)胞抗原-DR和髓樣細(xì)胞表達(dá)的激發(fā)受體-1均無(wú)法早期檢測(cè)，且成本昂貴，不利于臨床推廣應(yīng)用。

三、影像學(xué)指標(biāo)

隨著亞特蘭大分類的更新，影像學(xué)檢查在AP診斷中的作用越來(lái)越大。增強(qiáng)CT不僅可用于診斷局部并發(fā)癥的發(fā)生，在預(yù)后方面的作用也越來(lái)越受重視。研究認(rèn)為，有無(wú)胰腺壞死及壞死的程度(>30%)可用于預(yù)測(cè)IPN的發(fā)生[5，27]。有研究進(jìn)一步區(qū)別了不同的壞死部位對(duì)預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)壞死比單純胰周脂肪壞死明顯增加感染率(47%比16%)[28]。此外，有研究報(bào)道，胰周壞死(包括胰周和鄰近的腹膜后脂肪壞死)液100 ml為臨界值可用于預(yù)測(cè)任何一器官有感染，且明顯優(yōu)于目前常用的Balthazar評(píng)分、CTSI評(píng)分和CRP值[29]。但這一研究的結(jié)局指標(biāo)為革蘭染色或培養(yǎng)陽(yáng)性或發(fā)熱>37.8℃并白細(xì)胞>15 000/mm3，而不是IPN的確診標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)檢查優(yōu)點(diǎn)是不僅可對(duì)局部病情變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察及評(píng)估，還有利于后期指導(dǎo)IPN的干預(yù)治療等。缺點(diǎn)是對(duì)硬件的依賴重，且造影劑可能引起相關(guān)不良反應(yīng)。其次，影像學(xué)是相對(duì)客觀的指標(biāo)，但評(píng)分卻帶有一定的主觀性，可能因?yàn)榉派淇漆t(yī)師的評(píng)估不同而略有差異。再次，一般在病程的后期行影像學(xué)檢查對(duì)病灶的檢出率高，所以早期預(yù)測(cè)的能力較差。目前尚缺少證據(jù)來(lái)驗(yàn)證影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)IPN的有效性，需進(jìn)一步研究預(yù)測(cè)IPN的臨界值，而且從不同的影像學(xué)角度來(lái)研究預(yù)測(cè)IPN的新的方法很有必要。

四、評(píng)分系統(tǒng)

1．Balthazar′s CTSI評(píng)分和Modified Mortele′s CTSI評(píng)分：Balthazar′s CTSI評(píng)分是Balthazar等[30]于1990年在胰腺及胰周情況分級(jí)基礎(chǔ)上增加了胰腺壞死的表現(xiàn)及程度而形成的。有報(bào)道指出該評(píng)分高是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。Mortele等[32]在此基礎(chǔ)上提出了更加簡(jiǎn)化的Modified Mortele′s CTSI評(píng)分，在預(yù)測(cè)包括IPN的各種結(jié)局指標(biāo)均優(yōu)于Balthazar′s CTSI評(píng)分，減少了觀察者間的差異[33]。但無(wú)研究指出這兩項(xiàng)CTSI評(píng)分預(yù)測(cè)的臨界值，以及評(píng)估預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。兩項(xiàng)CTSI評(píng)分是將影像學(xué)指標(biāo)結(jié)合分析，有相應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)IPN的預(yù)測(cè)價(jià)值良好，值得進(jìn)一步研究。

2．APACHEⅡ評(píng)分：APACHE評(píng)分是由Knaus等提出，并于1985年修改為APACHEⅡ，由急性生理評(píng)分、年齡指數(shù)評(píng)分和慢性健康指數(shù)評(píng)分三者組成，用于對(duì)危重癥監(jiān)護(hù)患者的病情評(píng)估。多因素回歸分析表明，入院24 h內(nèi)的APACHEⅡ評(píng)分是預(yù)測(cè)IPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR4.77，P<0.001)[8]，但沒(méi)有進(jìn)一步指出其預(yù)測(cè)值及評(píng)估準(zhǔn)確率。另一研究的APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)繼發(fā)性感染的AUC為0.809，臨界值為10.5，靈敏度為90.9%，特異度為48.3%[25]。可見(jiàn)APACHEII評(píng)分預(yù)測(cè)IPN的靈敏度較高，特異度較低，具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。但該研究樣本例數(shù)少，仍需更多的大樣本高質(zhì)量研究證實(shí)。APACHEⅡ評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)在于在入院24 h內(nèi)即可完成，不受治療因素的影響，可以動(dòng)態(tài)評(píng)估病情變化以及更好地指導(dǎo)治療，也考慮了年齡和既往健康狀況。但APACHEⅡ評(píng)分包含參數(shù)較多，相比其他評(píng)分系統(tǒng)更為復(fù)雜。其他AP的預(yù)后評(píng)分用于預(yù)測(cè)IPN的報(bào)道較少，仍需進(jìn)一步研究。

目前有關(guān)IPN預(yù)測(cè)因素的研究包括臨床指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)及評(píng)分系統(tǒng)多方面，聯(lián)合應(yīng)用各種指標(biāo)和評(píng)分的優(yōu)勢(shì)，動(dòng)態(tài)地評(píng)估胰腺局部并發(fā)癥的變化，將有利于提高預(yù)測(cè)IPN的準(zhǔn)確性和及時(shí)性，并指導(dǎo)后續(xù)的治療。但目前尚無(wú)早期、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、客觀的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)IPN，因此有必要不斷探索和發(fā)現(xiàn)新的適用于臨床的IPN預(yù)測(cè)因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突