光動力療法對中重度痤瘡的治療進展

莊化迪 (綜述)，趙菊花 (審校)

（1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州，646000；2.南充市中心醫(yī)院，四川 南充，637000）

尋常型痤瘡是皮膚科門診常見的慢性炎癥性毛囊皮脂腺疾病，青少年的發(fā)病率較高[1]。該病具體的發(fā)病機制仍未完全闡明，可能與雄激素增加所導(dǎo)致的皮脂腺功能亢進、毛囊皮脂腺導(dǎo)管口的異常角化、痤瘡丙酸桿菌的定植、繼發(fā)炎癥反應(yīng)四大因素有關(guān)[2]。依據(jù)皮損性質(zhì)將痤瘡分為3度和4級，而不同的分級也為痤瘡的治療提供了依據(jù)。該病選擇的治療方式多種多樣，輕度痤瘡可選用外用藥物，而中重度痤瘡可選用四環(huán)素類抗生素、維A酸類藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物，隨著細菌耐藥性的增多和口服藥物產(chǎn)生的各種副作用，對不耐受或不愿意甚至對系統(tǒng)用藥有禁忌癥的患者，物理治療則是一個不錯的選擇[3]。文獻報道[4]，目前痤瘡的所有光電治療中，光動力是證據(jù)最為充足的治療手段。

1 光動力治療中重度痤瘡概述

光動力治療(Photodynamic Therapy，PDT)是一種結(jié)合光敏劑、光源和組織內(nèi)分子氧，通過光動力學(xué)反應(yīng)生成活性氧以實現(xiàn)對靶組織的選擇性損傷的治療方法[5]。其治療原理是[6]，光敏劑被異常增生的皮脂腺攝取，并在皮損及其附近生成并蓄積強光敏劑原卟啉Ⅳ(PpⅣ)，PpⅣ經(jīng)特定波長光照后，產(chǎn)生單線態(tài)氧和自由基，誘發(fā)細胞凋亡或死亡，從而抑制皮脂腺的功能。目前已有大量的臨床研究說明光動力療法能夠有效治療多種癌前皮膚病變、皮膚腫瘤、尖銳濕疣及中重度痤瘡等[7]。Hongcharu等[8]在2000年使用PDT治療炎癥性痤瘡，為后來學(xué)者提供了光動力治療痤瘡的新思路。在光動力治療中重度痤瘡的近20年，國內(nèi)外大量臨床試驗證實光動力療法是一種安全有效的治療中重度痤瘡的方法。

2 光動力治療痤瘡的機制

目前研究光動力療法在痤瘡發(fā)病的四大環(huán)節(jié)均有一定的作用：①作用于皮脂腺，造成皮脂腺可逆性損傷，減少皮脂分泌：皮脂腺攝取的5-ALA進 行轉(zhuǎn)化、生成PpIX，當接受特定波長的光源照射后，PpIX被激活，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)進而損傷皮脂腺[9]。②改善毛囊口角質(zhì)形成細胞的過度角化，改善毛囊皮脂腺開口的阻塞。③直接殺滅痤瘡丙酸桿菌：光化學(xué)反應(yīng)生成的大量單態(tài)氧與自由基，可以破壞痤瘡丙酸桿菌胞膜導(dǎo)致其死亡。一項體外研究表明，當ALA濃度達到3.6g/L及以上，用紅光照射15 min，可完全抑制P.acnes 的生長，且ALA的抑菌作用與其濃度呈正相關(guān)[10]；④另外，Kim等[11]發(fā)現(xiàn)PDT可以調(diào)節(jié)多種細胞因子的表達，包括IL-1、IL-2、TNF-α，以及成纖維細胞分泌的MMP-1和 MMP-3。

3 光敏劑

3.1 光敏劑的種類

理想的光敏劑應(yīng)具備的特點[12]：對機體毒副作用小，能被異常增生的組織特異性吸收后在一定波長的光源激發(fā)后產(chǎn)生大量細胞毒性物質(zhì)，且剩余物能被快速清除。目前用于臨床的光敏劑有：5-ALA及其甲基化物甲基氨基酮戊酸（MAL），其它新型光敏劑還有葉綠素、吲哚菁綠、脂質(zhì)體亞甲藍等[13]。ALA是一種天然行水性小分子化合物，容易滲透到皮損處, 本身無光敏性，其代謝產(chǎn)物PpIX有光敏性。MAL具有更好的親脂性，不良反應(yīng)更小，Wiegell等[14]通過ALA-PDT與MAL-PDT比較，發(fā)現(xiàn)兩者療效相當，但MAL副作用更輕，可能與其是脂質(zhì)體，更能特異性被病變皮脂腺吸收有關(guān)。Wang等[15]用納米顆粒形式的光敏劑治療痤瘡，不僅照光時間短,并且對治療痤瘡展現(xiàn)了巨大的潛力。但目前這些新型光敏劑尚未形成商業(yè)化產(chǎn)品，還未在臨床廣泛應(yīng)用。

3.2 光敏劑濃度的選擇

對于光敏劑濃度[16]，中國皮膚科醫(yī)師分會皮膚激光亞專業(yè)委員會推薦的5-ALA應(yīng)用于治療尋常性痤瘡的濃度在2.5%-10%之間。國外治療痤瘡光敏劑濃度甚至為20%。目前光動力療法（PDT）的治療效果與光敏劑的濃度關(guān)系仍需要進一步試驗驗證[17]。Yin 等[18]用5%、10%、15%、20%四種濃度的ALA治療痤瘡，結(jié)果證明高濃度ALA治療效果比低濃度更為有效，但不良反應(yīng)也隨之增加。而Ma等[19]表明5%的ALA可能ALA-PDT治療重度痤瘡最適合的ALA-PDT濃度參數(shù)。李飛等[20]用3.6%ALA治療重度痤瘡患者認為低濃度的光敏劑、短時間的封包、紅光為光源的PDT 能有效地治療痤瘡的炎性皮損及囊腫。

4 敷藥時間的選擇

合理的敷藥時間能是光敏劑導(dǎo)致皮脂腺產(chǎn)生足夠的PpIX產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，避免向周圍組織進一步滲透而導(dǎo)致光毒性。臨床上一般的敷藥時間為1-3小時，有學(xué)者表明[21]，敷藥時間越長，痤瘡的清除率越高。但是時間越長，藥物吸收產(chǎn)生的PpIX越多，不良反應(yīng)也就越多[22]。因為治療痤瘡時ALA吸收的靶組織是皮脂腺，所以短療程敷藥既可以達到療效也可以減少不良反應(yīng)。

5 光源的選擇

根據(jù)PpIX吸收光譜曲線，藍光的光譜是激活PpIX最有效的光源，紅光穿透皮膚厚度較藍光深，臨床上多采用紅光作為光動力療法的光源[23]。IPL（強脈沖光）也是常用的光源，其波譜較寬（560-1200nm)，也可激活PpIX而破壞皮脂腺。Mei等[24]對41例病人進行四次光動力治療，得出以IPL為光源的光動力療法相比單獨IPL光療有效率更高。Zhang等[25]采用不同光源（紅光與IPL）的PDT治療痤瘡患者，表明兩者光源治療尋常型痤瘡均有效，紅光-ALA-PDT療效更好，因為紅光漂白PpⅨ更有效，而IPL-ALA-PDT不良反應(yīng)少，耐受性好。Kwon等[26]研究利用日光作為光動力的光源治療痤瘡，也取得了一定的療效，其方便且疼痛更輕微，有可能成為新的光源，但自然光難以到達皮脂腺深度，光照強度及時間難以控制，還需要進一步研究證明其有效性及相關(guān)機制。

6 治療方案

6.1 常見治療方案

目前2011年版5-氨基酮戊酸光動力療法治療尋常痤瘡的共識[27]推薦其治療方案為：將5-氨基酮戊酸（5-ALA）配置成5%的溶液或者凝膠后避光敷藥1小時(封包的時間可依據(jù)情況進一步調(diào)整)，采用LED光動力治療儀紅光(633±10)nm，照光20min(可作個體化調(diào)整)，照光劑量(72-126)J／cm2，照光距10cm。治療3～4次為1個療程，推薦治療間隔為1周，最多不宜超過4周。治療后隨訪3～6個月。

6.2 光動力聯(lián)合藥物

6.2.1聯(lián)合口服藥物目前光動力單獨治療痤瘡已經(jīng)取得良好療效，但仍有研究表明，聯(lián)合一些藥物能增加其療效。Xu[28]在治療中重度痤瘡患者發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素PDT比單獨米諾環(huán)素療效可靠，有助于改善中重度痤瘡患者生活質(zhì)量。傅珊虹等[29]認為5% 5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合小劑量、短療程阿維A治療中、重度痤瘡在消除炎癥、改善毛囊異常角化及抑制皮脂腺分泌等方面同時起效，能在較短時間內(nèi)對中、重度痤瘡起效，遠期療效好、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)勢，可為一種治療中、重度痤瘡的新選擇。朱世文[30]將PDT聯(lián)合復(fù)方甘草酸甘治療中重度痤瘡，利用其抗炎作用，既增加了療效，又減少了PDT的副作用。張雪梅等[31]在ALA-PDT治療前進行皮皮損內(nèi)注射強的松龍聯(lián)合2%利多卡因，在增加5-ALA的透皮吸收同時也減輕了患者治療過程中的疼痛不適，同時強的松龍囊內(nèi)注射有助于囊腫的迅速吸收或縮小。還有一些聯(lián)合中藥制劑如丹參酮和一些湯劑取得了不錯的結(jié)果。

6.2.2光動力聯(lián)合其它物理治療陳敏[32]將光動力聯(lián)合果酸治療中重度痤瘡，果酸可糾正毛囊導(dǎo)管口的異常角化從而加強ALA 的吸收，使光動力發(fā)揮更有大效應(yīng)，兩者聯(lián)合治療發(fā)揮協(xié)同作用，有效治療痤瘡并減復(fù)發(fā)。湯怡等[33]用CO2激光多點打孔開放成熟囊腫竇道及結(jié)節(jié)囊腫，徹底引流和清理膿性分泌物，再行光動力，結(jié)果顯示超脈沖CO2激光聯(lián)合ALA-PDT較單純ALA—PDT治療結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡療效好，復(fù)發(fā)率低。Qureshi[34]在光動力治療前使用非剝脫性1550nm激光處理炎癥性及囊腫性痤瘡患者表明其加強了光敏劑的滲透從而提高療效。目前聯(lián)合光動力與各種物理治療增加了光動力的療效，但協(xié)同治療的同時也不可避免增加了病人的經(jīng)濟負擔，故需要我們在臨床上根據(jù)患者的情況權(quán)衡取舍。

7 不良反應(yīng)及其處理

文獻報道[35]，大部分病人都能夠很好的耐受，治療過程中常見的不良反應(yīng)為疼痛，以及術(shù)后的紅斑、水腫、滲出，其他副作用是罕見的，如疤痕、色素變化等，累積PDT所導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險也未被證實。不良反應(yīng)通常與照射部位、光敏劑的濃度及光照強度有關(guān)。在治療期間產(chǎn)生的疼痛不適感，可通過減少光照能量密度解決。為減輕因紅光引起真皮淺層毛細血管擴張、血管通透性增加所致的紅斑、水腫，治療結(jié)束后立即進行冰敷或者冷噴。部分患者照射部位色素沉著是一過性的，一般于治療后1月可自行消退。

8 總結(jié)與展望

光動力是一種安全可靠、可重復(fù)性好、無系統(tǒng)不良反應(yīng)的治療中重度痤瘡方法。目前遵守“首次低濃度、短時間、之后逐漸遞增”的痤瘡治療原則取得了較好的臨床療效。隨著光動力的發(fā)展，許多與光動力有關(guān)的新的治療中重型痤瘡方式應(yīng)運而生。但目前是一些小樣本量的研究，為我們提供了新的思路，還需要更多多中心、大樣本研究區(qū)進一步驗證其安全性及有效性。