糖尿病與膀胱癌相關(guān)性研究進(jìn)展

簡(jiǎn)偉明，雷云震，吳利平，王曉明，張華

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，西安 710032)

膀胱癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球平均每年新增約40萬(wàn)膀胱癌患者[1]。與此同時(shí)，隨著人口老齡化的加速，糖尿病的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，膀胱癌與糖尿病之間的關(guān)系也逐步被人們重視?，F(xiàn)有研究表明，糖尿病與某些癌癥具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，但對(duì)糖尿病和膀胱癌的關(guān)系目前仍存在一定爭(zhēng)議。國(guó)際上很多學(xué)者對(duì)糖尿病和膀胱癌之間的聯(lián)系進(jìn)行了較深入的研究，但國(guó)內(nèi)就兩者的關(guān)系尚未有全面系統(tǒng)的報(bào)道。為探討糖尿病與膀胱癌的相關(guān)性，本文就近年來(lái)關(guān)于此方面的研究進(jìn)展做如下綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

由于肥胖癥、運(yùn)動(dòng)缺乏和高能量飲食等因素造成了2型糖尿病的發(fā)病率不斷上升，研究顯示，2015年全球約有4.15億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2040年糖尿病患者將增至6.42億[2]。膀胱癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)近10年膀胱癌的年均增長(zhǎng)率為4.60%，每年全球有新發(fā)膀胱癌病例接近42.98萬(wàn)例[3]。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，糖尿病與膀胱癌之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。Dankner等[4]對(duì)2 186 196名以色列人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病會(huì)增加肝癌、胰腺癌及膀胱癌等多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)衛(wèi)生研究院-美國(guó)退休人員協(xié)會(huì)開(kāi)展的前瞻性隊(duì)列研究表明，糖尿病與膀胱癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等癌癥的發(fā)病呈正相關(guān)[5]。國(guó)內(nèi)也有研究表明，2型糖尿病可增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。然而，也有研究結(jié)果并不完全支持上述說(shuō)法。一項(xiàng)薈萃分析顯示[7]，糖尿病與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在的正相關(guān)關(guān)系僅在女性中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Colmers等[8]對(duì)18.51萬(wàn)名成年人開(kāi)展隊(duì)列研究后認(rèn)為，可能是偏倚(早期發(fā)現(xiàn)偏倚)導(dǎo)致了糖尿病增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

2 糖尿病與膀胱癌共同的危險(xiǎn)因素

糖尿病與膀胱癌存在共同的危險(xiǎn)因素，明確并控制如下危險(xiǎn)因素，對(duì)降低糖尿病合并膀胱癌的發(fā)病率和提高患者生存率具有重要意義。(1)年齡。隨著年齡的增長(zhǎng)，糖尿病的患病率和死亡率呈上升的趨勢(shì)，即增齡是糖尿病的危險(xiǎn)因素。膀胱癌常發(fā)生在中老年人，較少見(jiàn)于40歲以下的人群，因此年齡也是膀胱腫瘤的危險(xiǎn)因素之一。(2)性別。男性患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)往往比女性稍高，但地區(qū)間差異明顯，在中東和北非地區(qū)女性糖尿病發(fā)病率較高，而在亞太地區(qū)和美國(guó)西部則是男性較高。對(duì)于膀胱癌，我國(guó)男女發(fā)病比例約為3∶1，全球范圍數(shù)據(jù)亦表明，男性膀胱癌的發(fā)生率高于女性[9]。(3)吸煙。有學(xué)者提出應(yīng)該鼓勵(lì)戒煙以預(yù)防糖尿病。吸煙也是膀胱癌最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，研究顯示吸煙者患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的5倍[10]。(4)飲食結(jié)構(gòu)。高脂飲食可引發(fā)胰島素抵抗，而食用酸奶、牛奶等高質(zhì)量的乳制品則有利于人體葡萄糖水平的調(diào)節(jié)，降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，大量食用大豆、脂肪、烤肉和人造甜味劑的飲食結(jié)構(gòu)會(huì)增加膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而食用水果和蔬菜可使膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[11]。(5)肥胖。研究表明，肥胖對(duì)糖尿病及膀胱癌的發(fā)生起了較關(guān)鍵的作用，其中肥胖與膀胱癌的發(fā)生呈直線型關(guān)系，肥胖患者的膀胱癌復(fù)發(fā)率是非肥胖患者的2倍[12，13]。另外，還有一些研究認(rèn)為，遺傳基因的變異、體力活動(dòng)的減少、維生素D的缺乏及特殊化學(xué)物質(zhì)的接觸等也可能是糖尿病與膀胱癌共同的危險(xiǎn)因素。

3 降糖藥物對(duì)膀胱癌發(fā)生的作用

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，降糖藥物的品種越來(lái)越多，有些降糖藥物會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重副作用，甚至有可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)分述如下。

3.1 二甲雙胍

二甲雙胍能夠提高組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增加組織對(duì)葡萄糖的利用，抑制肝糖原異生，降低胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)揮良好的降血糖作用。多項(xiàng)針對(duì)糖尿病的分離細(xì)胞、動(dòng)物模型和人群研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等多種腫瘤具有預(yù)防作用，而且癌癥伴糖尿病患者使用二甲雙胍治療的預(yù)后可能好于未使用二甲雙胍者。臺(tái)灣一項(xiàng)納入近100萬(wàn)例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，膀胱癌的發(fā)病率在二甲雙胍組和非二甲雙胍組分別為0.45%和1.17%，提示二甲雙胍的使用與2型糖尿病患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[14]。然而，也有研究得出不同的結(jié)果，認(rèn)為二甲雙胍的使用對(duì)2型糖尿病患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響[15]。

3.2 噻唑烷二酮

噻唑烷二酮類降糖藥主要包括羅格列酮和吡格列酮，這類藥物屬于胰島素增敏劑，能夠增強(qiáng)組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島β細(xì)胞功能。吡格列酮于1999年在美國(guó)上市用于糖尿病的治療，由于幾項(xiàng)大型研究證明其可能增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，2010年美國(guó)藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)發(fā)出吡格列酮潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)的警告，歐洲各國(guó)也相繼限制了噻唑烷二酮類降糖藥的使用，但其與膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)在醫(yī)學(xué)界仍存在爭(zhēng)議。英國(guó)一項(xiàng)對(duì)689 616人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，服用吡格列酮可能會(huì)增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，而羅格列酮的使用與膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[16]。但一項(xiàng)涉及88萬(wàn)余例糖尿病患者的病例對(duì)照研究顯示[17]，使用吡格列酮與膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)也無(wú)法排除該藥的風(fēng)險(xiǎn)。也有學(xué)者認(rèn)為，得出噻唑烷二酮類藥物和膀胱癌之間有關(guān)聯(lián)的結(jié)論可能是由檢測(cè)方法差異或患者個(gè)體基礎(chǔ)疾病差異造成。

3.3 胰島素

對(duì)于口服降糖藥物療效不佳或者其他情況不適合使用口服降糖藥物時(shí)，則需使用胰島素來(lái)控制血糖。胰島素是一種生長(zhǎng)因子，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，其可能通過(guò)激活組織中的胰島素受體直接致癌，也可能通過(guò)增加生物活性胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)產(chǎn)生間接影響，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的促有絲分裂作用。一項(xiàng)對(duì)86 939例糖尿病患者的前瞻性研究顯示，胰島素使用者與未使用者膀胱癌死亡率的校正后風(fēng)險(xiǎn)比范圍為1.877～2.502(P均<0.05)，提示胰島素的使用會(huì)增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，且胰島素的使用能顯著預(yù)測(cè)糖尿病患者的膀胱癌死亡率[18]。但有研究持不同意見(jiàn)，一項(xiàng)對(duì)785 234例2型糖尿病患者的研究顯示，在調(diào)整年齡、性別、劑量-反應(yīng)參數(shù)等混雜因素后，胰島素對(duì)膀胱癌的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

3.4 達(dá)格列凈

達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2選擇性抑制劑，通過(guò)抑制腎臟葡萄糖重吸收和增加尿糖排泄來(lái)降低血漿葡萄糖水平，已被美國(guó)、歐盟和其他國(guó)家批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。但有研究指出，使用達(dá)格列凈治療組比對(duì)照組報(bào)告了更多新診斷的膀胱癌病例(0.17%vs0.03%)[20]。盡管沒(méi)有足夠的病例數(shù)量來(lái)確定達(dá)格列凈與膀胱癌的因果關(guān)系，但至少達(dá)格列凈不應(yīng)該用于膀胱癌患者。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果指出，達(dá)格列凈與膀胱癌或癌前病變發(fā)生的關(guān)系在治療組與對(duì)照組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[21]。在阿斯利康公司支持的達(dá)格列凈臨床試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)9 000例糖尿病患者長(zhǎng)達(dá)208周的治療對(duì)比發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的總體發(fā)病率在治療組和對(duì)照組之間無(wú)明顯差異，且沒(méi)有證據(jù)表明達(dá)格列凈與膀胱癌之間存在因果關(guān)系[22]。

4 糖尿病影響膀胱癌發(fā)生的可能機(jī)制

糖尿病影響膀胱癌的機(jī)制目前尚不明確，但有多項(xiàng)研究提示糖尿病的病理生理機(jī)制對(duì)膀胱癌的發(fā)生有著重要作用。

4.1 胰島素和IGF

2型糖尿病患者表現(xiàn)出胰島素抵抗，故胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素代償性分泌增多，同時(shí)胰島素的清除率降低，導(dǎo)致高胰島素血癥。升高的胰島素和IGF可與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的胰島素受體-A(insulin receptor-A, IR-A)、IGF-1受體(IGF-1 receptor,IGF-1R)及雜合受體IR-A/IGF-1R相結(jié)合，激活受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)一步激活下游的絲裂原活化蛋白激酶途徑、磷酸肌醇-3激酶/Akt(phosphatidylinositol 3 kinase/Akt,PI3K/Akt)途徑和Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子途徑，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，加速有絲分裂，抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖[23]。高胰島素血癥還導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins, IGFBPs)的水平降低，使游離的IGF-1水平升高，進(jìn)而與腫瘤細(xì)胞增殖發(fā)生關(guān)聯(lián)。

4.2 自噬

細(xì)胞可利用溶酶體通過(guò)自噬來(lái)降解蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器以保持胞內(nèi)穩(wěn)定，而溶酶體系統(tǒng)的自噬缺陷則與糖尿病和腫瘤等多種疾病的發(fā)生有關(guān)。胰島素可通過(guò)以下多種方式抑制自噬[24]：(1)通過(guò)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mammalian target of rapamycin,mTOR)，從而導(dǎo)致unc-51樣自噬激活激酶-1(unc-51 like autophagy activating kinase-1,Ulk1)的抑制；(2)通過(guò)Akt介導(dǎo)的磷酸化和抑制轉(zhuǎn)錄因子FoxO3，抑制自噬相關(guān)基因(如LC3和Bnip3)的轉(zhuǎn)錄；(3)抑制FoxO1依賴途徑的自噬相關(guān)基因(如VPS34和Atg12)的表達(dá)。當(dāng)自噬缺陷或受抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的PI3K/Akt途徑和mTOR呈相對(duì)激活狀態(tài)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)，自噬的缺陷使溶酶體的蛋白降解負(fù)擔(dān)加重，導(dǎo)致突變的癌性蛋白在細(xì)胞內(nèi)累積，使正常細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。

4.3 高血糖狀態(tài)

癌細(xì)胞無(wú)法利用脂肪供能，必須依靠葡萄糖來(lái)獲得能量，即使在有氧條件下，癌細(xì)胞也具有很高的糖酵解速率。由于糖酵解是產(chǎn)生ATP的低效方法，癌細(xì)胞必須增加葡萄糖攝取來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)以滿足其快速生長(zhǎng)和復(fù)制的需求，而糖尿病患者的高血糖狀態(tài)恰恰符合癌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育條件。另外，升高的血糖可以通過(guò)穩(wěn)定并激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding proteins,SREBPs)促進(jìn)膽固醇和脂肪酸生成，使脂肪物質(zhì)在癌細(xì)胞周圍的基質(zhì)細(xì)胞中分解為乳酸和丙酮酸，為癌細(xì)胞提供能量。

4.4 炎癥因子

2型糖尿病被認(rèn)為是慢性炎癥性疾病，巨噬細(xì)胞可在胰腺組織中浸潤(rùn)并釋放炎癥因子，促進(jìn)疾病的發(fā)生進(jìn)展。同時(shí)，糖尿病患者的脂肪組織也會(huì)浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞，以及T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)，這些細(xì)胞能夠產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-6、IL-8、IL-18等炎癥因子，這些炎癥因子可能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并參與癌細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換[23]。

4.5 脂質(zhì)代謝

糖尿病患者的胰島素抵抗可造成血清甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低，引起脂質(zhì)代謝紊亂，而甘油三酯的升高與癌癥風(fēng)險(xiǎn)和癌癥相關(guān)死亡率有關(guān)。另外，糖尿病伴肥胖者體內(nèi)脂聯(lián)素的降低可能使抑制腫瘤生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路受到干擾，而其血液中瘦素濃度的升高則可能加速腫瘤的生長(zhǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)代謝的重組與癌癥密切相關(guān)，脂質(zhì)的攝取和儲(chǔ)存有助于腫瘤的快速生長(zhǎng)，因此靶向調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝可能為一種新的抗癌策略[25]。

4.6 感染

糖尿病能夠引起神經(jīng)纖維末梢損傷，造成患者膀胱的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能減退，進(jìn)而出現(xiàn)膀胱逼尿肌功能降低，最后導(dǎo)致剩余尿增多甚至尿潴留，加重泌尿系感染的風(fēng)險(xiǎn)。反復(fù)的泌尿系感染，則容易引發(fā)膀胱癌。另外，膀胱癌合并糖尿病患者容易發(fā)生尿路感染，導(dǎo)致膀胱灌注化療藥物不連續(xù)，這可能與膀胱癌患者治療后的復(fù)發(fā)有一定的相關(guān)性。

5 糖尿病對(duì)膀胱癌預(yù)后的影響

臨床上普遍認(rèn)為判斷膀胱癌預(yù)后的主要因素是其臨床分期和病理類型，多項(xiàng)研究已證明，糖尿病會(huì)對(duì)膀胱癌的預(yù)后產(chǎn)生影響。有研究指出，尿路上皮膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)后，非糖尿病組和糖尿病組患者5年癌癥特異性生存率分別為92.3%和62.1%，多變量Cox回歸分析顯示糖尿病是癌癥特異性死亡率的顯著預(yù)測(cè)因子(HR=1.785,P=0.038)[26]。國(guó)內(nèi)研究顯示，糖尿病是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NMBIC合并糖尿病患者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率相對(duì)于未合并糖尿病者更高[27]。NMIBC合并糖尿病患者的RFS和無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)較短，而術(shù)后血糖控制不佳會(huì)縮短N(yùn)MIBC患者的PFS，導(dǎo)致預(yù)后更差。然而，來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，糖尿病與膀胱癌的預(yù)后無(wú)關(guān)，該研究納入了329 168例使用降糖藥物的糖尿病患者和307 315名非糖尿病對(duì)照人群，數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明1型和2型糖尿病患者的膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率均未增加，認(rèn)為診斷偏倚是造成其他研究結(jié)果出現(xiàn)糖尿病導(dǎo)致膀胱癌預(yù)后差的原因[28]。

6 小結(jié)

當(dāng)前，糖尿病與膀胱癌的發(fā)病人數(shù)呈逐年上升態(tài)勢(shì)，但確定是共同的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致其各自獨(dú)立發(fā)病，還是糖尿病促進(jìn)了膀胱癌的發(fā)病和進(jìn)展，國(guó)際學(xué)者尚未得出統(tǒng)一意見(jiàn)?？傮w而言，糖尿病與癌癥的發(fā)病和進(jìn)展聯(lián)系已基本確立，而糖尿病與膀胱癌之間的聯(lián)系及其潛在的病理生理機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。