腫瘤患者合并冠心病的臨床管理策略

楊芊，胡舜英，陳韻岱

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京100853)

腫瘤和心血管疾病已成為全球范圍內(nèi)人類兩大主要死亡原因[1]。隨著腫瘤發(fā)病率的不斷升高和腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)，腫瘤患者合并其他疾病的現(xiàn)象也越來越普遍，其中心血管疾病為眾多伴發(fā)或繼發(fā)疾病中的重要關(guān)注點(diǎn)之一。近年， 新興的“腫

瘤心臟病學(xué)”[2](cardio-oncology)重點(diǎn)關(guān)注腫瘤治療前的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及腫瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥的早期評(píng)估和管理，其中腫瘤合并冠心病的患者，因其較高的發(fā)病率及臨床管理中的難點(diǎn)而更加引起關(guān)注[2, 3]。腫瘤患者合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬

化性心臟病(冠心病)不僅在于二者共有傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素，更在于腫瘤的治療促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展或誘發(fā)急性血栓的形成。因此，如何對(duì)腫瘤患者合并冠心病進(jìn)行早期識(shí)別和有效干預(yù)，以使患者獲益最大化，具有重要的臨床意義。然而，對(duì)這類患者人群，腫瘤和冠心病的治療決策相互制約，存在矛盾。因此，如何藥物干預(yù)粥樣斑塊的進(jìn)展及預(yù)防心肌缺血的發(fā)生？何時(shí)進(jìn)行介入治療對(duì)患者的獲益最大？對(duì)于腫瘤患者使用雙聯(lián)抗血小板治療具有保護(hù)作用還是增加出血風(fēng)險(xiǎn)？這些都是心臟病學(xué)家和腫瘤學(xué)家共同面對(duì)的熱點(diǎn)問題。

1 腫瘤患者并發(fā)冠心病的病理生理機(jī)制

冠心病的發(fā)生和進(jìn)展是復(fù)雜的病理過程，包括脂質(zhì)代謝、炎癥和血栓形成之間的相互作用[4]。血液中低密度脂蛋白膽固醇顆粒進(jìn)入冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜后被氧化，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，吸引巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管壁中脂質(zhì)積聚，形成冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊[5]。具有薄纖維帽和大血栓形成的脂質(zhì)核斑塊更容易破裂和形成動(dòng)脈血栓，被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的，因此也被稱為“脆弱斑塊”[2]。最終，脂質(zhì)的累積會(huì)侵蝕血管腔并影響血流，產(chǎn)生穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀。急性冠脈綜合征是動(dòng)脈粥樣硬化病變和凝血系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果，伴隨著“易損斑塊”的破裂或斑塊的侵蝕[6,7]。

腫瘤患者多數(shù)存在傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，如老年、吸煙、肥胖、高血壓、高脂血癥和缺乏活動(dòng)等，會(huì)增加其發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。這些常見危險(xiǎn)因素及心臟合并癥會(huì)增加腫瘤并發(fā)冠心病患者的近期和遠(yuǎn)期死亡率[9]。既往研究表明，腫瘤也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[10,11]，在確診腫瘤后6個(gè)月內(nèi)，患冠心病的整體危險(xiǎn)度為1.70(95%CI1.66～1.75)。

腫瘤化療藥物亦可促進(jìn)腫瘤患者冠心病的發(fā)生發(fā)展。由于腫瘤自身可以促進(jìn)血栓的形成，故其可導(dǎo)致急性冠脈綜合征的發(fā)生。因此，在服用腫瘤化療藥物期間凡是出現(xiàn)胸痛癥狀的患者都應(yīng)仔細(xì)問診。有很多化療藥物易引起胸痛癥狀，如抗代謝類藥物(5-氟脲嘧定、卡培他濱)、單克隆抗體類(貝伐單抗)、小分子蛋白酶抑制劑(尼羅替尼、普納替尼)等[12]。其中以5-氟脲嘧定(5-FU)引起胸痛癥狀最常見。在使用5-FU期間， 68%的患者報(bào)告了心電圖的缺血性改變，43%的患者出現(xiàn)了心肌損傷標(biāo)志物的升高[13]。5-FU所致的心肌缺血可能與粥樣斑塊導(dǎo)致血管狹窄的基礎(chǔ)上發(fā)生持續(xù)的冠狀動(dòng)脈痙攣有關(guān)[14]；另一種假說認(rèn)為5-FU直接損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)微血栓的形成[12]。貝伐單抗作為晚期實(shí)體瘤的一線或二線化療藥物，其誘發(fā)急性動(dòng)脈血栓事件的概率亦較高。對(duì)來自5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的1 745例癌癥患者進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，貝伐單抗組的急性動(dòng)脈血栓事件(acute thrombosis events,ATEs)的總發(fā)生率(3.8%)顯著升高[15]。在一項(xiàng)調(diào)查隨訪中，1 953例患者接受貝伐單抗治療，隨訪超過20個(gè)月，ATEs的總發(fā)病率為2%。在這些事件中，30%是心肌梗死事件(50%致死)[16]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，維持內(nèi)皮細(xì)胞活力和血管完整性[17]。而貝伐單抗及舒尼替尼是VEGF信號(hào)通路上的抑制劑，抑制了細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制的能力，使受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞無法進(jìn)行修復(fù)以維持其完整性。暴露的內(nèi)皮下膠原纖維可以觸發(fā)組織因子激活，導(dǎo)致血栓栓塞[17]。VEGF抑制還會(huì)損害一氧化氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生，以及通過過量產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素增加血細(xì)胞比容和血液黏度，所有這些都會(huì)增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[17]。

胸部放療會(huì)促進(jìn)冠狀動(dòng)脈病變加重。研究顯示，腫瘤患者動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)病率增高與其接受胸部或縱膈放射治療密切相關(guān)。胸部放療后易發(fā)生心臟左前降支病變，伴有纖維化和二尖瓣和主動(dòng)脈瓣顯著狹窄[18]。隨著現(xiàn)代放療在腫瘤治療中的認(rèn)識(shí)度不斷提高，有50%的腫瘤患者接受放射治療，因放射性相關(guān)心臟不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡率和發(fā)病率增加已引起人們重視[19]。冠脈血管暴露于放療數(shù)日后，動(dòng)脈粥樣硬化加速形成，并伴有膽固醇斑塊、血栓形成和各層血管壁的纖維化[20]。即使最小的輻射劑量(1Gy)也會(huì)增加心臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)7.4%(95%CI2.9～14.5,P<0.001)。即使停止放療，受輻射影響的冠心病風(fēng)險(xiǎn)依然存在，此風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)至少20年[21]。

因此，腫瘤患者應(yīng)該更積極地管理控制心血管危險(xiǎn)因素，進(jìn)行早期的篩查及干預(yù)。

2 腫瘤患者合并冠心病的臨床管理策略

2.1 腫瘤患者合并冠心病的綜合管理

與普通人群相比，腫瘤患者合并冠心病更需要積極的藥物治療，包括抗栓治療與調(diào)脂治療。尤其是使用他汀類藥物。他汀類藥物與腫瘤治療之間的相互作用仍具有爭(zhēng)議。有理論認(rèn)為，他汀類藥物可以增強(qiáng)抗腫瘤藥物作用，并可以降低多藥耐藥性[22]。由于缺乏證據(jù)，目前的冠心病指南還不能作為腫瘤患者治療的參考依據(jù)[23]。因年齡大、有合并癥(如糖尿病)、或使用鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑等因素，急性冠脈綜合征在腫瘤患者中初始表現(xiàn)多無癥狀，難以識(shí)別。因此，治療活動(dòng)性腫瘤患者伴發(fā)的急性冠脈綜合征的首要措施是強(qiáng)化醫(yī)療管理，包括臥床休息、吸氧、服用阿片類止痛藥以緩解疼痛、以及使用抗血小板/抗血栓藥物；其次，對(duì)有最佳藥物治療或TIMI評(píng)分較高心絞痛未緩解的患者，應(yīng)考慮侵入性評(píng)估和治療、以及雙重抗血小板治療。Yusuf等[24]研究顯示，腫瘤患者發(fā)生心肌梗死時(shí)，因缺乏積極的醫(yī)療干預(yù)使死亡率明顯升高，1年生存率僅為26%。腫瘤患者中，ST段抬高型心肌梗死的發(fā)病率和死亡率顯著高于無腫瘤患者[25]。

對(duì)于腫瘤患者的冠心病管理還必須考慮抗腫瘤治療常見的并發(fā)癥，包括血小板減少癥和貧血[26]。主要的抗栓治療臨床試驗(yàn)都排除了腫瘤患者，原因之一就是可發(fā)生在接受強(qiáng)化藥物治療的腫瘤患者中，從10%到25%不等[26]。大約10%的腫瘤患者血小板計(jì)數(shù)<100 000/mm3。血小板計(jì)數(shù)基線低會(huì)增加出血和其他不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)[27]。血小板減少癥并不會(huì)保護(hù)腫瘤患者免于缺血性事件。事實(shí)上，血小板減少癥增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[28]。對(duì)于合并血小板減少癥及冠心病的腫瘤患者，在血小板輸注或雙聯(lián)抗血小板治療持續(xù)時(shí)間及治療強(qiáng)度等方面，沒有明確的指南。貧血在腫瘤患者中也很常見，因?yàn)閻盒阅[瘤可直接導(dǎo)致紅細(xì)胞的產(chǎn)生減少或破壞(溶血)增加，或繼發(fā)于腫瘤藥物治療。這些患者的最佳治療策略尚不清楚，各個(gè)指南有不同的輸血參考值[29,30]。當(dāng)血紅蛋白<7 g/dl時(shí)，通常建議輸注紅細(xì)胞。

2.2 腫瘤患者行冠狀動(dòng)脈介入治療的特殊考慮

腫瘤患者接受心臟導(dǎo)管術(shù)治療時(shí)最關(guān)心的問題之一是血小板減少[31]。雖然沒有將最小血小板計(jì)數(shù)設(shè)定為行冠狀動(dòng)脈造影的絕對(duì)禁忌證，但臨床工作非常關(guān)注血小板計(jì)數(shù)。如果沒有凝血異常，血小板計(jì)數(shù)40 000～50 000/ml，大多數(shù)侵入性操作是可以進(jìn)行；但對(duì)血小板計(jì)數(shù)≤30 000/ml的患者、及擔(dān)心顱內(nèi)出血的患者，可考慮血栓彈力圖來確定血運(yùn)重建策略是否安全[32]。根據(jù)SCAI指南，阿司匹林可以用于血小板>10 000/ml的所有患者，不會(huì)有不良結(jié)局[26]。相比之下，僅在血小板>30 000/ml的患者中推薦P2Y12藥物(氯吡格雷、替卡格雷)。如果在心臟導(dǎo)管插入過程中或之后發(fā)生出血，患者應(yīng)接受治療性血小板輸注[33]。

腫瘤患者接受心臟導(dǎo)管術(shù)需考慮的另一個(gè)重要問題是血管通路建立的位置和潛在出血并發(fā)癥。在決定血管通路位置前，需進(jìn)行最佳血管通路評(píng)估：(1)對(duì)于接受全乳房切除術(shù)或艾倫氏檢查異?；颊?，首選股動(dòng)脈位置，可能的并發(fā)癥是腹膜后出血、假性動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈-靜脈瘺、過度出血、以及局部感染；(2)橈動(dòng)脈入路部位具有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)和較高的患者舒適度，如果患者是兩種通路類型都適合，則優(yōu)選橈動(dòng)脈[34]。

冠狀動(dòng)脈支架的發(fā)展改變了冠心病的治療方式。但是，腫瘤患者自身的促血栓形成和促炎癥狀態(tài)進(jìn)一步增加了支架置入后的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[35]。抗血小板治療是減少早期支架血栓形成的關(guān)鍵，多用噻吩并吡啶(噻氯匹定或氯吡格雷)和阿司匹林雙重抗血小板治療方案，直到支架被完全嵌入內(nèi)皮細(xì)胞。支架內(nèi)皮化后，推薦阿司匹林終生抑制血小板，避免晚期支架內(nèi)血栓形成。為減少支架內(nèi)再狹窄而開發(fā)的藥物洗脫支架，內(nèi)皮化速度緩慢，可達(dá)1年甚至更長(zhǎng)[36]。故藥物洗脫支架放置后，推薦使用雙聯(lián)抗血小板的時(shí)間至少1年[37]。然而，在雙聯(lián)抗血小板治療中，與無腫瘤患者相比，腫瘤患者的支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)仍較高[38]。

為更好地評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄和支架放置，常進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,FFR)、血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)等血管內(nèi)影像檢查。當(dāng)FFR≤0.8時(shí)，表明血流動(dòng)力學(xué)顯著狹窄[39]。FFR對(duì)確定狹窄病變的功能非常重要，可以減少干預(yù)措施。在非急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)之前，應(yīng)行 FFR檢測(cè)證實(shí)血運(yùn)重建選擇的正確性；當(dāng)腫瘤患者FFR>0.75時(shí)，推遲支架置入與1年內(nèi)的死亡率增加無關(guān)。應(yīng)用IVUS或OCT檢查支架位置，可最大限度降低腫瘤并發(fā)冠心病患者的支架相關(guān)并發(fā)癥或支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。

2.3 腫瘤手術(shù)前的冠狀動(dòng)脈評(píng)估和管理

腫瘤患者合并冠心病具有更高的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)、以及更高的院內(nèi)和遠(yuǎn)期不良事件發(fā)生率,需進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)和非心臟外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以便選擇非心臟外科手術(shù)時(shí)間和處理策略,從而改善患者預(yù)后。馬景濤教授科研組認(rèn)為，胸科腫瘤合并冠心病、糖尿病、高血壓病，高齡，有吸煙史的患者，術(shù)前行冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估心臟情況可降低心臟不良事件的發(fā)生率[40]。王錦達(dá)既往研究強(qiáng)調(diào)，介入治療至手術(shù)的間隔時(shí)間、CEA水平和心率對(duì)PCI術(shù)后行腫瘤切除患者生存時(shí)間有影響；PCI術(shù)后6周內(nèi)行腫瘤切除及心率控制在90次/min以下，是影響支架+腫瘤切除組患者預(yù)后的保護(hù)因素。對(duì)該組患者中位隨訪31個(gè)月，2年生存率為82.79%，3年生存率為68.85%[41]。

在對(duì)非心臟手術(shù)行術(shù)前評(píng)估時(shí)，若懷疑左主干病變或涉及左前降支或不穩(wěn)定型心絞痛的嚴(yán)重三支血管病變，則需要進(jìn)行血運(yùn)重建[18]。任何形式的血運(yùn)重建都需要延遲手術(shù)至少1周，并且需要使用抗凝和抗血小板藥物。除非發(fā)生急性冠脈綜合征或出現(xiàn)上述3種符合術(shù)前血運(yùn)重建的標(biāo)準(zhǔn)，其他情況盡量采用藥物治療，以提高腫瘤患者接受手術(shù)的耐受性。除血管手術(shù)外，所有手術(shù)均被視為低風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)。乳房、內(nèi)分泌、重建、婦科和小型泌尿外科手術(shù)被認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)；腹部、泌尿外科、大多數(shù)移植手術(shù)被認(rèn)為是中等風(fēng)險(xiǎn)[42]。接受低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的穩(wěn)定患者在術(shù)前不需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管檢查評(píng)估。如果患者可以步行90 m，不推薦對(duì)其進(jìn)行術(shù)前平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)[18]。

在接受腫瘤手術(shù)前，如果必須行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，可以考慮球囊血管成形術(shù)。Brikalis等[43]研究顯示，患者在球囊血管成形術(shù)后2周內(nèi)接受腫瘤外科手術(shù)，沒有增加惡性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),而且圍術(shù)期服用阿司匹林即可，不需雙聯(lián)抗血小板治療。如果接受藥物洗脫支架置入，則對(duì)非心臟手術(shù)的患者提出了一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的問題，因?yàn)橹改辖ㄗh在置入后1年內(nèi)繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免其他手術(shù)，擇期手術(shù)應(yīng)至少推遲1年以上[37]。如果需要手術(shù)，理想情況下可以在此期間繼續(xù)使用雙聯(lián)抗血小板治療，且阿司匹林不應(yīng)停用。Broad等[44]應(yīng)用半衰期更短的替羅非班代替氯吡格雷進(jìn)行抗栓治療，并在手術(shù)前6 h停用，認(rèn)為此新型抗血小板治療方案可降低藥物洗脫支架置入后短期內(nèi)行非心臟手術(shù)時(shí)術(shù)中發(fā)生支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，既對(duì)支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)防作用，也最大限度地降低了出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床副作用。Brilakis等[45]對(duì)支架置入術(shù)后患者圍手術(shù)期的管理及并發(fā)癥的出現(xiàn)進(jìn)行了匯總分析，強(qiáng)調(diào)支架置入后早期行外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)高，尤其在支架置入術(shù)后6周內(nèi)接受非心臟手術(shù)，出現(xiàn)死亡、心肌梗死或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)在3.8%～7.1%。應(yīng)根據(jù)支架植入術(shù)后與擇期手術(shù)間隔時(shí)間長(zhǎng)短選擇不同類型的支架。如果需要及時(shí)外科手術(shù)，如在1個(gè)月甚至2周內(nèi)，建議在排除不穩(wěn)定型心絞痛或左主干病變的患者中進(jìn)行藥物干預(yù)，以提高患者耐受性；如果認(rèn)為血運(yùn)重建是必不可少的，那么建議選擇球囊血管成形術(shù)。

3 結(jié)論

對(duì)于腫瘤合并冠心病患者，如何更好地選擇治療策略是心臟病學(xué)家和腫瘤學(xué)家共同面臨的新的臨床問題。為了避免延誤腫瘤治療且同時(shí)減少心血管事件的發(fā)生，需要考慮到腫瘤患者的特殊性，對(duì)這類患者的冠心病進(jìn)行綜合管理，同時(shí)，必須對(duì)侵入性心臟手術(shù)的必要性進(jìn)行全面和仔細(xì)的評(píng)估。目前，對(duì)于腫瘤患者合并冠心病的管理策略，還缺乏完善的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，需要心臟病專家和腫瘤科醫(yī)師密切合作，為合并冠心病的腫瘤患者提供更好的臨床管理措施，改善預(yù)后。