乳腺癌腫瘤微環(huán)境的超聲研究進(jìn)展

冷曉玲，馬富成

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊　830000）

?綜述?

乳腺癌腫瘤微環(huán)境的超聲研究進(jìn)展

冷曉玲，馬富成

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊830000）

乳腺腫瘤；超聲檢查，多普勒，彩色

隨著對乳腺癌研究的深入，發(fā)現(xiàn)在它的侵襲轉(zhuǎn)移過程中腫瘤微環(huán)境起了一定的作用。微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是腫瘤發(fā)生和侵襲過程中需要克服的第一道屏障。腫瘤微環(huán)境對腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的形成起著重要的促進(jìn)作用。隨著超聲技術(shù)發(fā)展日新月異，乳腺超聲所能提供的診斷信息越來越豐富，尤其是對于乳腺癌腫瘤微環(huán)境的評估及預(yù)后的判斷具有重要價(jià)值，有利于腫瘤定性判斷、周邊浸潤范圍的評估及制定合理的治療方案。本文就乳腺癌腫瘤微環(huán)境的超聲表現(xiàn)及臨床應(yīng)用價(jià)值做一綜述。

1　乳腺癌腫瘤微環(huán)境

近年研究表明腫瘤微環(huán)境對癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲性起決定作用，縱容性的腫瘤微環(huán)境可使早期癌變細(xì)胞轉(zhuǎn)移[1]。乳腺癌腫瘤微環(huán)境是由癌細(xì)胞和多種基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子等組成。

1.1惡性基質(zhì)化及其分子表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤局部微環(huán)境中均存在大量免疫細(xì)胞，它們在腫瘤組織中的分布、密度和功能狀態(tài)等組成的綜合免疫網(wǎng)絡(luò)可以成為較準(zhǔn)確的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因素[2-3]。而癌變與惡性基質(zhì)化是平行進(jìn)行的，在癌變的起始階段，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)正?；|(zhì)細(xì)胞為起始改變的細(xì)胞，并占據(jù)了基質(zhì)與腫瘤間的反饋回路、激活基質(zhì)的表型，最終成為互不依賴的不可逆的腫瘤和轉(zhuǎn)化的基質(zhì)表型。原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中基質(zhì)細(xì)胞的主動(dòng)遷移促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。在此過程中，基質(zhì)中的細(xì)胞成分從保護(hù)機(jī)體的免疫機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)橹С帜[瘤細(xì)胞生長、增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移的“輔助腫瘤的細(xì)胞”，其中主要的細(xì)胞為腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞 （Tumor-associated fibroblast，TAF）、腫 瘤 相 關(guān) 的 巨 噬 細(xì) 胞（Tumor-associated macrophage，TAM）、腫瘤相關(guān)的樹突狀細(xì)胞（Tumor-associated dendritic cell，TADC）等。

1.1.1關(guān)于TAF

TAF是原位腫瘤和轉(zhuǎn)移癌組織的特征性間質(zhì)表現(xiàn)，其作為血管旁細(xì)胞成為組織結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)者和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞參與腫瘤的發(fā)展過程，把癌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分隔開，降低了免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷作用[4]。在腫瘤組織中TAF分布于腫瘤侵襲前沿、腫瘤-間質(zhì)界面或腫瘤間質(zhì)中靠近腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞并包繞著癌巢。CD34+的成纖維細(xì)胞的丟失是浸潤性癌間質(zhì)的特異變化，是判斷局部有無微浸潤的敏感指標(biāo)；而浸潤性癌灶中出現(xiàn)雜亂排列的表達(dá)α-SMA的肌纖維母細(xì)胞，可能由CD34+細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來。TAF的重要意義在于它為乳腺癌的病理診斷、預(yù)后判定和生物治療提供了一個(gè)有前景的靶目標(biāo)。

1.1.2關(guān)于TAM

在腫瘤的發(fā)展過程中，TAM被認(rèn)為起著雙刃劍的作用。M1表型的TAM可以分泌免疫調(diào)節(jié)因子和酶來發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，并將腫瘤抗原呈遞給細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞；M2表型的TAM可以被腫瘤微環(huán)境所誘導(dǎo)，分泌促有絲分裂因子來促進(jìn)腫瘤生長并抑制對腫瘤的免疫反應(yīng)，同時(shí)還通過釋放血管生成因子和ECM調(diào)節(jié)因子直接或間接地促進(jìn)血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移[5-6]。研究結(jié)果表明腫瘤早期巨噬細(xì)胞以M1表型（高表達(dá)IL-12/23而低表達(dá)IL-10）為主，而晚期以M2表型（低表達(dá)IL-12/23而高表達(dá)IL-10）為主[7-9]。巨噬細(xì)胞有抑制腫瘤增殖的作用還是促進(jìn)血管新生、加速腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，主要取決于巨噬細(xì)胞的表型及腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特點(diǎn)。

1.1.3關(guān)于TADC

在腫瘤發(fā)生過程中，理想狀況下，DC被募集到腫瘤區(qū)，在此捕獲腫瘤抗原，遷移到區(qū)域淋巴結(jié)，成為表型成熟DC，在局部激活抗瘤免疫反應(yīng)。然而腫瘤組織分泌的大量免疫抑制性的因子以及由于實(shí)體瘤生長迅速，原有組織血管很快不能滿足其氧需求而在局部形成的乏氧微環(huán)境可能對DC的遷移能力產(chǎn)生損害，使其處于未成熟狀態(tài)，不成熟DC不能有效提呈抗原，形成免疫逃逸機(jī)制，成為腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[10]。有小樣本研究表明，乳腺癌中不成熟樹突狀細(xì)胞在瘤體內(nèi)散在分布，而成熟的樹突狀細(xì)胞存在于癌周區(qū)域。不管是新鮮分離還是培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞或單核細(xì)胞都沒有發(fā)現(xiàn)CD83的表達(dá)。體內(nèi)生理性存在的DC也不表達(dá)CD83，而只有體內(nèi)激活的DC才表達(dá)CD83。因此CD83被認(rèn)為是DC充分成熟的標(biāo)志。

乳腺癌形成過程中腫瘤細(xì)胞可以改變周圍基質(zhì)成為有利于其生長并支持腫瘤進(jìn)展的細(xì)胞外環(huán)境，腫瘤的發(fā)展階段依賴于基質(zhì)的激活程度，成纖維細(xì)胞被激活為肌成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞數(shù)量增加包繞癌巢，樹突狀細(xì)胞引起的免疫逃逸機(jī)制等是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，而這些腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞不同活化狀態(tài)、不同表型及不同成熟狀態(tài)決定了乳腺癌的惡性基質(zhì)化程度，也決定了乳腺癌的生物學(xué)行為。

1.2腫瘤血管異質(zhì)性及其分子表達(dá)

目前的研究認(rèn)為腫瘤血管生成開關(guān)的啟動(dòng)可發(fā)生在腫瘤演進(jìn)的任何階段，由腫瘤的類型和微環(huán)境決定，微環(huán)境中腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞的主動(dòng)調(diào)節(jié)起到了關(guān)鍵作用，這種調(diào)節(jié)在空間、時(shí)間表達(dá)水平的不協(xié)調(diào)性導(dǎo)致腫瘤血管生成與生理狀態(tài)下的血管生成存在顯著差異，這類差異性也稱為“腫瘤血管異質(zhì)性”[11]，包括新生血管結(jié)構(gòu)的成熟度、血供特性、內(nèi)皮細(xì)胞增殖活性和基底膜特點(diǎn)及分子遺傳學(xué)改變、血管淋巴管形成參與情況、血管生成相關(guān)性病變及結(jié)局等。

1.2.1腫瘤血管空間分布

有學(xué)者[12]將腫瘤血管分成3個(gè)區(qū)域：①腫瘤中心帶，血管稀少，很少有分支或吻合支，存在大片無血管區(qū)，認(rèn)為中心帶與腫瘤壞死有關(guān)。②腫瘤外帶，血管密集，竇狀擴(kuò)張，相互吻合成袢，提示外帶是腫瘤細(xì)胞生長旺盛區(qū)。③腫瘤周圍組織帶，血管粗大迂曲，互相融合成片狀、胚竇樣。血管最豐富區(qū)域多位于侵襲性生長的腫瘤邊緣，邊緣區(qū)域的血管化程度有高于中心區(qū)域的趨勢。在惡性腫瘤中心區(qū)域由于腫瘤血管自身結(jié)構(gòu)的缺陷，腫瘤中心部間質(zhì)內(nèi)壓增高，腫瘤中心部血管內(nèi)壓下降3個(gè)方面的因素造成腫瘤中心區(qū)域血管化和血流灌注降低，這也是惡性腫瘤中心部更容易出現(xiàn)壞死的原因。

1.2.2腫瘤血管生成

經(jīng)典的乳腺癌腫瘤血管生成模式是實(shí)體瘤周邊的瘤細(xì)胞伸縮，將緊鄰的宿主毛細(xì)血管靜脈端的基底膜降解，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的迅速增殖并向腫瘤遷徙，形成有功能的管狀結(jié)構(gòu)（毛細(xì)血管袢），繼而與宿主血管發(fā)生吻合，由此構(gòu)成腫瘤的血液循環(huán)系統(tǒng)[13]。除此之外腫瘤血管生成擬態(tài)（Vasculogenic mimicr，VM）也參與其中，且與腫瘤的生長、分化程度、侵襲性等密切相關(guān)。

VM是近幾年來提出的，對經(jīng)典的內(nèi)皮依賴性腫瘤血管生成理論提出挑戰(zhàn)。1999年發(fā)現(xiàn)人眼葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞演化成的血管樣通道結(jié)構(gòu)，CD31、CD34等均呈陰性反應(yīng)，PAS染色陽性物質(zhì)，管腔內(nèi)沒有血管內(nèi)皮細(xì)胞襯覆，腫瘤細(xì)胞模仿血管內(nèi)皮細(xì)胞血管生成并通過自身基因型反轉(zhuǎn)變形和細(xì)胞外基質(zhì)重塑形成瘤細(xì)胞條索樣微循環(huán)管道，為腫瘤細(xì)胞提供血液供應(yīng)[14]。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)在肝癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌中同樣存在VM。

實(shí)際上，腫瘤血管異質(zhì)性不僅表現(xiàn)為腫瘤血管與非腫瘤新生血管的差異性，還應(yīng)包括不同腫瘤之間、同種腫瘤不同個(gè)體之間、同一腫瘤不同區(qū)域的發(fā)生與演進(jìn)階段之間的血管差異性[15]。

2　乳腺癌腫瘤微環(huán)境的超聲研究進(jìn)展

2.1惡性基質(zhì)化特征

2.1.1二維超聲的邊緣顯示

如二維超聲表現(xiàn)為邊緣不光整，有毛刺，病理學(xué)鏡下可見癌成排或成列浸潤至周邊的正常腺體和脂肪組織，腫瘤細(xì)胞與正常組織相間分布，癌周邊?？梢娫鲋车睦w維結(jié)締組織、血管、淋巴管呈簇狀生長或條索狀分布[16]。超聲表現(xiàn)為強(qiáng)回聲暈，其病理基礎(chǔ)是癌細(xì)胞向周圍組織浸潤，出現(xiàn)癌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和纖維組織的混雜[17]，或是癌周圍結(jié)締組織的反應(yīng)性增生，呈現(xiàn)了不規(guī)則的界面所引起的[18]。

2.1.2三維超聲

乳腺三維超聲成像技術(shù)主要是利用計(jì)算機(jī)對采集到的一系列二維圖像信息進(jìn)行加工處理即重建，從而構(gòu)成三維圖像。通過多平面成像的旋轉(zhuǎn)和平行移動(dòng)可以顯示乳腺腫塊的形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及其與周圍組織的關(guān)系；可較清晰地顯示腫瘤對周邊組織的浸潤情況；計(jì)算腫瘤的體積；三維超聲成像在評估腫瘤形態(tài)、生長方式以及指導(dǎo)手術(shù)等方面可以提供更多的信息[19]；對腫瘤的穿刺三維超聲的引導(dǎo)可以準(zhǔn)確定位，并可以直觀立體地顯示針尖與病灶的位置關(guān)系。

2.1.3超聲造影

惡性腫塊表現(xiàn)為邊緣的不均一性或者周圍有一段高增強(qiáng)的環(huán)狀表現(xiàn)，并且可以看見灌注缺損和周邊徑向的穿透血管。對灌注缺損的一個(gè)可能解釋是惡性腫塊生長較快，血管形成和營養(yǎng)供給相對不足，以至于腫塊局部缺氧和壞死。腫塊周圍呈放射狀或者穿透性血管的檢出率能顯著提高。乳腺超聲造影最具臨床應(yīng)用價(jià)值的是對浸潤性乳腺癌新輔助化療的評價(jià)。乳腺癌患者新輔助化療反應(yīng)的傳統(tǒng)評價(jià)主要取決于腫塊尺寸的改變。在新輔助化療后，超聲造影測量的腫塊大小常常比傳統(tǒng)超聲測量的要大；超聲造影在乳腺切除術(shù)后的組織標(biāo)本顯示的腫塊大小也更為精確。

2.1.4彈性成像

生物組織的硬度與病灶的生物學(xué)特性緊密相關(guān)，在很大程度上取決于組織的分子構(gòu)成及這些分子所構(gòu)成組織的形式，此外其與周圍相鄰組織情況也相關(guān)[28]。通常惡性腫瘤多呈蟹足樣浸潤生長，與周圍組織緊密結(jié)合，常規(guī)二維灰階超聲常無法準(zhǔn)確顯示乳腺癌的浸潤部分，然而乳腺癌的浸潤部分的組織硬度卻與周圍正常組織有明顯的差異，根據(jù)硬度的不同可以明確其邊界。由于癌周的惡性基質(zhì)化，癌瘤直接向外浸潤擴(kuò)展，癌細(xì)胞沿乳腺導(dǎo)管擴(kuò)展，或是癌周小梁結(jié)構(gòu)向腫瘤方向牽拽致腫瘤邊緣帶組織具有很高的硬度，故惡性病灶在彈力圖上顯示的范圍往往要遠(yuǎn)大于二維圖像所顯示的范圍。說明乳腺癌邊緣帶的惡性基質(zhì)化與腫瘤的硬度有關(guān)聯(lián)，而反應(yīng)腫瘤硬度的彈性評分與惡性基質(zhì)化的相關(guān)性如何有待于進(jìn)一步研究。

2.2腫瘤血管異質(zhì)性

2.2.1二維能量多普勒成像

乳腺癌彩色多普勒血流顯像的相關(guān)因素主要有腫塊大小、分化程度及患者年齡[20]，腫塊越大、分化程度越低，血流越豐富，但隨著患者年齡增長，血流減少。與彩色多普勒血流顯像相比，二維能量多普勒成像（PDI）對腫瘤內(nèi)的血管及血流信息，特別是對低速血流的顯示更為敏感，但不能全面、整體地反映腫瘤內(nèi)部血管網(wǎng)絡(luò)的分布情況。

2.2.2三維彩色多普勒超聲

新近出現(xiàn)的三維多普勒超聲較二維彩色多普勒超聲更為敏感地顯示血管，能夠立體顯示腫塊周邊及內(nèi)部的血管走行及分布情況，并可定量評價(jià)腫瘤血供的豐富程度。檢查者只需將其固定于體表并指向所需掃查的部位，系統(tǒng)就會(huì)自動(dòng)采集二維圖像，不需要進(jìn)行圖像后處理即可以獲得三維立體容積數(shù)據(jù)庫并能立刻顯像。通過計(jì)算腫瘤體積及其內(nèi)彩色像素的多少，計(jì)算機(jī)軟件可以自動(dòng)獲取VI值、FI值及VFI值。

2.2.3超聲造影定性及定量評價(jià)

乳腺癌的新生血管代表了腫瘤的生物學(xué)活動(dòng)，而且也是新輔助化療的有效性的準(zhǔn)確評估。超聲造影可以顯示腫塊的微小血管的分布以及彌補(bǔ)傳統(tǒng)超聲和彩色多普勒超聲不能很好識(shí)別微小血管的不足[21]。

超聲對比增強(qiáng)造影對腫瘤血供的評價(jià)主要包括定性和定量評價(jià)。定性評價(jià)主要包括造影劑的增強(qiáng)速度、強(qiáng)度、分布及腫瘤血管走行情況等，其優(yōu)點(diǎn)是能快速、直觀地判斷和評價(jià)腫瘤的血流分布情況[22]，缺點(diǎn)是主觀性較強(qiáng)[23]。定量評價(jià)通過應(yīng)用分析軟件繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線，能最大程度地避開分析者主觀因素的影響，是定性評價(jià)的必要補(bǔ)充[24]。研究顯示，惡性腫瘤組病灶邊緣的峰值強(qiáng)度、曲線下面積、廓清時(shí)間大于病灶中心區(qū)域，病灶邊緣的達(dá)峰時(shí)間小于中心區(qū)域[22]。相比傳統(tǒng)超聲，超聲造影在對于新輔助化療的評價(jià)有一些明顯的優(yōu)勢：在新輔助化療的前后，可以定量評價(jià)腫塊血流灌注的程度。

但二維灰階造影也存在一些缺點(diǎn)：直觀性較差，不利于觀察小血管的病變；對不在同一平面的多條血管結(jié)構(gòu)不易準(zhǔn)確診斷，單幅斷面圖像不能準(zhǔn)確、全面反映三維空間內(nèi)的血管分布，對Z軸上走行的血管不易顯示。新近出現(xiàn)的三維超聲造影技術(shù)，將灰階超聲造影和三維超聲成像相結(jié)合，有效地解決這些問題[21]。應(yīng)用三維超聲造影技術(shù)可觀察到惡性腫瘤血管的血管環(huán)，靜脈末端的靜脈湖、盲端靜脈及動(dòng)靜脈瘺，顯示新生血管的迂曲走行和不規(guī)則形態(tài)，并顯示腫瘤整個(gè)微循環(huán)結(jié)構(gòu)，而腫瘤血管的數(shù)量、結(jié)構(gòu)和分布是時(shí)間強(qiáng)度曲線形態(tài)不同的病理基礎(chǔ)。

2.2.4超聲分子影像學(xué)

2004年鄭元義等[25]首次在國內(nèi)提出“超聲分子影像學(xué)”的概念，該技術(shù)是將特異性配體與直徑小于紅細(xì)胞的超聲造影劑連接，通過血液循環(huán)使其特異性地在靶組織聚集，觀察在分子或細(xì)胞水平上靶組織的特異性顯像，反映在分子水平上病變靶組織的改變。Bzyl等[26]用VEGF2與微泡造影劑表面連接導(dǎo)向乳腺癌腫瘤血管內(nèi)皮表面與其配體結(jié)合，可以真實(shí)地反映VEGF2在乳腺癌腫瘤內(nèi)的聚集情況，甚至能以此描述腫瘤內(nèi)新生血管的細(xì)微差異。但超聲分子探針的靶向性能需與化學(xué)、免疫學(xué)等多學(xué)科交叉研究才能制備出可以應(yīng)用于臨床的靶向分子探針。

2.2.5超聲光散射成像

近年來，由新奧博為技術(shù)有限公司自主研發(fā)的OPTIMUS超聲光散射乳腺成像系統(tǒng)，將超聲成像技術(shù)和光學(xué)技術(shù)融為一體，可以間接反映腫瘤內(nèi)部血管生成活性及氧含量情況等信息，并得出綜合診斷指數(shù)（SDI），能夠區(qū)分組織中的散射與吸收效應(yīng)，通過非侵入性的方式更加準(zhǔn)確地定量測量并監(jiān)測局部血液參數(shù)，并能同時(shí)對局部血液參數(shù)進(jìn)行斷層成像，有助于腫瘤的早期診斷。光散射成像在新生毛細(xì)血管變化意義上具有較高的功能分辨力，可為乳腺癌的早期診斷提供依據(jù)[27]，但某些良性病灶因血管較豐富會(huì)導(dǎo)致OPTIMUS評分過高，或者腫塊位置過于表淺、探頭與皮膚接觸不夠嚴(yán)密而漏光。

3　乳腺癌腫瘤微環(huán)境超聲研究的關(guān)鍵及展望

乳腺癌細(xì)胞在瘤體邊緣沿結(jié)締組織間隙和脂肪間隙向外浸潤蔓延，引起結(jié)締組織反應(yīng)，反應(yīng)方式一般有兩種，一種是以成纖維細(xì)胞、組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為代表的活性結(jié)締組織在瘤體周圍形成的瘤周間質(zhì)反應(yīng)帶。腫瘤中活躍的間質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和生長素。如通過對腫瘤細(xì)胞的旁分泌刺激以促進(jìn)其生長[28]。腫瘤基質(zhì)部分控制腫瘤的生長、侵襲和血管形成，對免疫反應(yīng)也起到一定影響[29]。另一種是起支架作用的結(jié)締組織增生。在浸潤性病灶周圍常見增生的纖維組織先于癌細(xì)胞向外伸延，形成瘤周毛刺。無論是哪種惡性基質(zhì)化的反應(yīng)方式，都印證了腫瘤的邊緣帶是乳腺癌生物學(xué)行為的關(guān)鍵部位。

隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，超聲診斷已進(jìn)入多模態(tài)診斷方式，在常規(guī)超聲的基礎(chǔ)上應(yīng)用超聲造影、三維技術(shù)、彈性成像及超聲光散射成像往往能改變常規(guī)超聲的BI-RADS分級，豐富診斷信息。還可以綜合應(yīng)用各種診斷技術(shù)中最有價(jià)值的征象評估乳腺癌的腫瘤微環(huán)境情況。在腫瘤惡性基質(zhì)化方面展示良好的有二維超聲的邊緣顯示、彈性評分、三維超聲邊緣顯示、超聲造影對腫塊大小形態(tài)顯示；在腫瘤血管異質(zhì)性方面展示良好的有二維能量多普勒成像、三維彩色多普勒超聲、超聲造影定性及定量評價(jià)、超聲分子影像學(xué)、超聲光散射成像。超聲醫(yī)生綜合應(yīng)用多種模式可豐富乳腺腫瘤惡性基質(zhì)化及腫瘤血管異質(zhì)性的信息，為預(yù)測預(yù)后及為抗惡性基質(zhì)化、腫瘤血管生成、腫瘤血管擬態(tài)的基因療法、手術(shù)切除等治療方案的選擇提供重要的依據(jù)，并可為進(jìn)一步的深入研究打下前期研究基礎(chǔ)，如研究靶向聲學(xué)造影劑，同時(shí)攜帶治療性藥物、基因，經(jīng)超聲輻照后定向釋放，進(jìn)行抗惡性基質(zhì)化、腫瘤血管擬態(tài)分子靶向治療，使基于腫瘤微環(huán)境水平的乳腺癌的個(gè)體化治療成為可能，并使其有潛力應(yīng)用于并在活體中進(jìn)行療效監(jiān)測。

[1]Pravin M,Debabrata B,Adit B.Chemokines at the crossroads of tumor-broblast interactions that promote malignancy[J].J Leuk Biol,2011,89(1):31-39.

[2]Pages F,Berger A,Camus M,et al.Effector memory T cells early metastasis,andsurvival in colorectal cancer[J].N Engl J Med,2005,353(25):2654-2666.

[3]Galon J,Costes A,Sanehez-Cabo F,et al.Type,density,and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome[J].Science,2006,313(5795):1960-1964.

[4]Orimo A,Weinberg RA.Stromal fibroblasts in cancer:a novel tumor-promoting cell type[J].Cell Cycle,2006,5(15):1597-1601.

[5]Condeelis J,Pollard JW.Macrophages:obligate partners for tumor cell migration,invasion,and metastasis[J].Cell,2006,124(2): 263-266.

[6]Dirkx AE,Egbrink O,Wagstaf FJ,et al.Monocyte/macrophage infiltration in tumors:modulators of angiogenesis[J].J Leukoc Biol,2006,80(6):1183-1196.

[7]Lamagna C,Aurrandlions M,Imhof BA.Dual role of macrophagesin tumor growth and angiogenesis[J].J Leukoc Biol,2006,80(4): 705-713.

[8]Schoppmarn SF,Fenzl A,Nagy K,et al.VEGF-C expressing tumor-associated macrophages in lymphnode positive breast cancer: impact on lymph angiogenesis and survival[J].Surgery,2006,139 (6):839-846.

[9]Lewis CE,Pollard JW.Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments[J].Cancer Res,2006,66(2):605-612.

[10]Khosravi-Shahi P,Soria-Lovelle A,Perez-Manga G.Tumoral angiogenesis and breast cancer[J].Clin Transl Oncol,2009,11 (3):138-142.

[11]Bian XW,Wang QL,Xiao HL,et al.Tumor microvascular architecture phenotype(T-MAP)as a new concept for studies of angiogenesis and oncology[J].J Neurooncol,2006,80(2):211-213.

[12]Bian XW,Jiang XF,Chen JH,et al.Increased angiogenic capabilities of endothelial cells from microvessels of malignant human gliomas[J].Int Immunopharmacol,2006,6(1):90-99.

[13]Khosravi-Shahi P,Soria-Lovelle A,Perez-Manga GT.Umoral angiogenesis and breast cancer[J].Clin Transl Oncol,2009,11 (3):138-142.

[14]Folberg R,Arbieva Z,Moses J,et al.Tumor cell plasticity in uveal melanoma:microenvironment directeddampening of the invasive and metastatic genotype and phenotype accompanies the generation of vasculogenic mimicry patterns[J].Am Pathol,2006, 169(4):1376-1389.

[15]朱芳，李振宇，任精華，等.VEGF與腫瘤血管生成擬態(tài)關(guān)系的研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14（1）：20-24.

[16]李英華，楊麗眷.乳腺癌的超聲聲像圖表現(xiàn)與病理組織學(xué)的聯(lián)系[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2008，18（4）：449-450.

[17]楊力，錢雋，趙寶珍.乳腺惡性腫瘤126例超聲圖像與病理對照研究[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24（8）：s6-s7.

[18]卞和星.乳腺癌的高頻超聲表現(xiàn)與于術(shù)后病理對照分析[J].中國血液流變學(xué)雜志，2006，16（4）：688-689.

[19]Kim HC,Yang DM,Nam DH,et al.Ultrasound-guided biopsy of focal lesions using three-dimensional ultrasound with a matrix array transducer comparison with 2-dimensional ultrasound in a phantom study[J].Invest Radiol,2011,46(4):264-270.

[20]朱慶莉，姜玉新，孫強(qiáng)，等.乳腺癌彩色多普勒血流顯像的多因素分析[J].中華超聲影像學(xué)雜志，2006，15（2）：109-112.

[21]Claudon M,Dietrich CF,Choi BI,et al.Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast enhanced ultrasound(CEUS)in the liver update 2012:a WFUMB EFSUMB initiative in cooperation with representatives of FSUMB,AIUM,ASUM,FLAUS and ICUS[J].Ultraschall Med,2013,34(1):11-29.

[22]張文芳，王志剛.超聲造影在乳腺癌診斷和治療中的研究進(jìn)展[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2008，10（6）：399-401.

[23]Wan CF,Du J,Fang H,et al.Enhancement patterns and parameters of breast cancers at contrast-enhanced US:correlation with prognostic factors[J].Radiology,2012,262(2):450-459.

[24]李振洲，羅長銳，方凡，等.乳腺癌超聲造影定性及定量分析與p53表達(dá)的相關(guān)性研究[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2012，23（7）：465-467；487.

[25]鄭元義，王志剛，冉海濤，等.自制高分子材料超聲造影劑及初步實(shí)驗(yàn)研究[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2004，20（12）：887-890.

[26]Bzyl J,Lederle W,Rix A,et al.Molecular and functional ultrasound imaging in differently aggressive breast cancer xenografts using two novel ultrasound contrast agents(BR55 and BR38)[J].Eur Radiol,2011,21(9):1988-1995.

[27]朱慶莉，游珊珊，孝夢甦，等.對比超聲定位光散射斷層成像與彩色多普勒血流顯像檢測乳腺癌血供 [J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2011，27（9）：1833-1837.

[28]Schnitt SJ.Molecular biology of breast tumor progression:a view from the other side[J].Int J Surg Pathol,2010,18(3 suppl): 170S-173S.

[29]Sahebali S,Vanden Eynden G,Murta EF,et al.Stromal issues in cervical cancer:a review of the role and function of basement membrane,stroma,immune response and angiogenesis in cervical cancer development[J].Eur J Cancer Prev,2010,19(3): 204-215.

?本刊投稿必讀?

1本刊為影像學(xué)雜志，要求除綜述外的所有稿件需均附有典型的影像學(xué)圖片。未附圖片的稿件本刊拒收，直接退稿。2本刊目前只接收網(wǎng)站在線投稿，不接收其他方式如紙質(zhì)、光盤、電子郵件投稿。

本刊網(wǎng)址：http://www.jccmi.com.cn或http://www.zglcyxyxzz.org

3初次投稿時(shí)需在網(wǎng)站上進(jìn)行個(gè)人信息注冊，注冊時(shí)盡量將個(gè)人信息添全。其中姓名、單位、通訊地址、郵編、電子郵箱地址、個(gè)人移動(dòng)電話號碼為必添項(xiàng)目，本刊拒收以上信息不全的稿件。4稿件必須以論文第一作者或通訊作者的名義投稿。

關(guān)于通訊作者的特殊說明：本刊在刊出論文時(shí)以作者上傳稿件中所標(biāo)注的通訊作者為通訊作者，如果該通訊作者不負(fù)責(zé)真實(shí)的通訊聯(lián)系，在添加投稿基本信息時(shí)不要將其列為通訊作者，以免消息不暢影響編輯部與作者的聯(lián)系。

5上傳論文時(shí)內(nèi)容要完整，論文中要包含全部作者及作者所屬單位，其順序要與投稿時(shí)添加的作者順序完全一致。論文所附圖片應(yīng)嵌入到文檔中一并上傳，不要單獨(dú)上傳圖片。目前本刊所接收的文檔為word文檔，不要上傳PDF或壓縮形式的文檔。

6本刊接收的論文類型分5類：論著、短篇論著、綜述、影像技術(shù)、病例報(bào)告。論著類投稿必須附有中英文摘要，短篇論著類及影像技術(shù)類投稿必須附有中文摘要。綜述、病例報(bào)告類論文不必附中英文摘要。所有類型的論文均需附有中英文題目、中英文作者姓名及中英文作者單位。

7投稿需提供投稿介紹信，介紹信可通過以下三種方式傳給編輯部：①網(wǎng)上投稿時(shí)將介紹信掃描后添加在論文的最后一頁；②論文投稿成功后，以電子郵件形式將介紹信發(fā)送至本刊郵箱：jccmisy@sina.cn，郵件的主題處務(wù)必標(biāo)明稿號或第一作者姓名，如“2011-1430投稿介紹信”或“趙玉明投稿介紹信”；③將介紹信郵寄到編輯部，地址為：沈陽市和平區(qū)三好街36號，中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志編輯部，110004。

8論文投稿成功后，本刊會(huì)在1～2個(gè)工作日內(nèi)以電子郵件形式給作者發(fā)送收稿回執(zhí)。如果在查稿系統(tǒng)中已有明確稿號但未收到收稿回執(zhí)，提示注冊時(shí)的電子信箱通訊不暢，請電話聯(lián)系編輯部024-23925069。

9本刊對每篇稿件收取稿件處理費(fèi)，論著、短篇論著、綜述及影像技術(shù)類投稿每篇50元，病例報(bào)告類投稿每篇30元。稿件處理費(fèi)在投稿成功并有確定稿件編號后再郵寄。本刊在接收稿件后會(huì)發(fā)送收稿回執(zhí)至第一作者或通訊作者的電子信箱。

10本刊審稿時(shí)間為從收到稿件處理費(fèi)起的2～3個(gè)月。平均刊稿時(shí)間為9～10個(gè)月。對可以刊用的稿件，將根據(jù)論文類型、論文篇幅、圖表數(shù)量、圖片是否為彩色等酌收版面費(fèi)，600～3000元。

11論文發(fā)表后，根據(jù)篇幅酌付作者稿酬100～300元，同時(shí)贈(zèng)送第一作者或通訊作者當(dāng)期雜志2本。

Progress of ultrasound study on tumor m icroenvironment of breast cancer

LENG Xiao-ling,MA Fu-cheng
(The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,China)

R737.9；R445.1

B

1008-1062（2015）11-0823-04

2014-12-16；

2015-03-12

冷曉玲（1980-），女，新疆烏魯木齊人，在讀博士研究生。

馬富成，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，830000。

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81260332）。