腦出血后繼發(fā)性腦損傷的機制與治療

朱燕，朱東亞

腦出血占所有卒中的10%～15%，具有高發(fā)病率和高死亡率的特點。多達40%的腦出血患者在1個月內死亡，僅20%的幸存者可在6個月內恢復至日常生活獨立，腦出血已經成為一個全球性普遍的健康問題[1-2]。目前對腦出血后繼發(fā)性腦損傷的研究很多，不論從動物模型到臨床患者還是從損傷機制到臨床防治對策，都是為了尋找更為安全有效的治療方法。本文主要討論了腦出血后繼發(fā)性腦損傷潛在的損傷機制，并介紹了針對腦出血后繼發(fā)性腦損傷的新興治療策略。

1 繼發(fā)性腦損傷機制

1.1 凝血酶誘導的繼發(fā)性腦損傷 凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在腦出血后由血小板、中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的質膜釋放，能夠誘發(fā)血腦屏障泄漏、腦水腫和神經元死亡等多種腦損傷[3-4]。研究表明，凝血酶引起的繼發(fā)性腦損傷主要依賴蛋白酶激活受體（protease activated receptor，PAR）信號通路，PAR胞外域分裂后形成一個新的氨基末端，可作為受體激活的拴系配體，導致各種信號通路激活[5]。此外，近期研究發(fā)現，對小鼠的紋狀體注射凝血酶能誘導小膠質細胞和巨噬細胞活化，減少海馬神經發(fā)生，造成空間學習記憶能力缺陷[6]。

1.2 紅細胞裂解 腦出血后腦內紅細胞會大量溢出，刺激多種興奮毒性和氧化應激反應的發(fā)生及炎癥反應通路的開放[7]。溢出的紅細胞在腦出血后約24 h開始破裂并可持續(xù)數日，這是由于補體系統(tǒng)激活后細胞內能量儲備耗竭和（或）形成膜攻擊復合物引起的[8]。動物研究表明腦內注射濃縮的紅細胞會誘發(fā)遲發(fā)性腦水腫，而在注射裂解的紅細胞24 h后就有顯著腦水腫產生，提示紅細胞與遲發(fā)性水腫密切相關[9]。并且，紅細胞釋放出的血紅蛋白會被降解成血紅素和鐵，進一步對周圍正常細胞造成損傷[10-11]。

1.3 毒性反應 血管破裂后滲出的血漿成分（如血源性凝血因子、補體成分、免疫球蛋白和其他生物活性分子）和血紅蛋白的降解產物血紅素都是具有強大細胞毒性的化學物質，能引起出血后的腦組織損傷[12-13]。除此之外，有文獻報道腦出血后細胞外氨基酸（如谷氨酸）的表達水平增加，會產生谷氨酸介導的興奮性毒性反應[14]。例如，PAR-1可以通過激活原癌基因絡氨酸激酶來磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate，NMDA），增強NMDA與受體相互作用從而誘導谷氨酸介導的興奮性毒性反應，引起神經元死亡[15]。

1.4 氧化損傷 氧化損傷不僅涉及腦出血的病理過程，還包括腦出血后的病理損傷階段[16]。腦出血后會產生大量氧自由基，其途徑主要包括血細胞分解產物（如鐵離子、血紅素、凝血酶）和炎性細胞（如小膠質細胞、中性粒細胞）誘導的通路[17-18]。氧自由基產生后會出現脂質過氧化、Ca2+/Fe2+超載、蛋白氧化和DNA損傷現象，進而引起內質網壓力、神經元凋亡/壞死、炎癥和細胞自噬，造成出血組織的損傷[19]。

1.5 炎癥反應 越來越多研究表明，炎癥反應是腦出血誘發(fā)繼發(fā)性損傷的重要途徑。臨床前研究發(fā)現，腦出血后炎癥信號通路主要包括小膠質細胞活化、白細胞浸潤、Toll樣受體（Tolllike receptor，TLR）活化和危險相關分子模式調控[20]。其中，小膠質細胞是引起繼發(fā)性腦損傷的主要細胞類型，這主要歸因于細胞因子、趨化因子、前列腺素、蛋白酶、Fe2+和其他免疫活性分子的釋放[21]。此外，核轉錄因子κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）的目標因子TNF-α、IL-1β和MMP-9均與腦出血后腦損傷密切相關[22]。

2 繼發(fā)性腦損傷的可能治療策略

2.1 藥物治療

2.1.1 凝血酶抑制劑 對于凝血酶誘發(fā)的腦水腫及對神經發(fā)生的損傷，凝血酶抑制劑在動物模型的研究中已充分展示出治療效果。研究發(fā)現在自體血誘導的大鼠腦出血模型中，直接凝血酶抑制劑水蛭素能通過下調水通道蛋白-4和水通道蛋白-9來減輕腦水腫[23]。此外，凝血酶抑制劑阿加曲班甚至在膠原酶誘發(fā)小鼠腦出血后6 h全身給藥也能減輕腦水腫[24]。甲磺酸萘莫司他是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，被發(fā)現在自體血、凝血酶和膠原酶誘導的大鼠腦出血模型中進行全身給藥，均能減少腦水腫和DNA氧化損傷[25]。目前，凝血酶抑制劑在臨床中對腦水腫的治療作用有待進一步研究。

2.1.2 鐵離子螯合劑 鐵離子螯合劑去鐵胺是目前已經進入臨床研究階段的腦出血治療方法。研究表明，去鐵胺能夠迅速穿透血腦屏障，減輕紅細胞溶血帶來的鐵累積和氧化應激[26-27]。在嚙齒類動物自體血和膠原酶誘導的腦出血模型中，去鐵胺均被證實能夠減輕水腫和DNA損傷，并降低神經功能缺損，改善功能恢復[28-29]。近期臨床研究發(fā)現，自發(fā)腦出血的患者使用甲磺酸去鐵胺治療后，腦水腫體積顯著減小，并且血腫吸收的速度也顯著減慢[30]。此外，另一種鐵離子螯合劑VK-28在膠原酶誘導的小鼠腦出血模型中展示出相比去鐵胺更好的治療效果，VK-28可使小膠質細胞極化呈M2樣亞型，減少腦含水量，減輕腦白質損傷，降低腦出血后死亡率[31]。

2.1.3 米諾環(huán)素 米諾環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，動物腦出血模型研究提示其參與多種潛在的腦保護機制過程。動物研究表明，米諾環(huán)素可以通過減少TNF-α和MMP-12的表達以及抑制環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）和小膠質細胞活化發(fā)揮抗炎作用[32]；也可通過直接清除氧自由基來緩解氧化應激損傷[33]。此外，米諾環(huán)素能夠減少大鼠腦出血引起的鐵超載，上調B淋巴細胞瘤2（B-cell lymphoma-2，bcl-2）蛋白的表達并限制鈣離子向線粒體膜內的流入，從而抑制細胞自噬，改善神經功能缺陷[34-35]。然而，在給大鼠注射膠原后3 h給予米諾環(huán)素并不能改善神經缺失和功能恢復，顯示出一個較小的治療時間窗，可能影響它在腦出血治療方面的臨床應用[36]。

2.1.4 他汀類藥物 他汀類藥物可通過抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶阻止膽固醇的合成。有新的證據表明，在腦出血治療前服用或治療期間繼續(xù)服用他汀類藥物可能降低腦出血風險[37]。動物模型研究發(fā)現大鼠腦出血后24 h開始灌胃給予辛伐他汀或阿托伐他汀連續(xù)7 d，能減少腦水腫，保持血腦屏障的完整性，并增加神經突觸發(fā)生，增強神經元可塑性，可能有助于神經功能的長期（28 d）恢復[38]。臨床研究也發(fā)現，腦出血患者給予瑞舒伐他汀治療后死亡率為5.6%，而對照組患者死亡率為15.8%[39]。同時，腦出血患者住院治療期間使用他汀類藥物治療后3個月或1年，均可顯著降低死亡率，改善患者功能恢復[40]。

2.2 低溫治療 低溫療法是一種已經比較明確的神經保護方法，在腦缺血模型中具有強大的抑制神經元缺失和改善神經功能恢復的作用。同樣，在腦出血后繼發(fā)性腦損傷治療中也發(fā)揮著重要作用。早期研究發(fā)現，將膠原注射到大鼠紋狀體后，大鼠在5 ℃室溫放置24 h相比在25 ℃放置表現出更小的腦水腫以及更低的血腦屏障滲透性[41]。在注入自體血誘發(fā)大鼠腦出血后6 h開始持續(xù)2 d的低溫治療，能夠減少中性粒細胞浸潤和DNA氧化損傷，并改善神經功能損傷[42]。近期有研究發(fā)現，自體血誘導大鼠腦出血后12 h采取亞低溫（33～35 ℃）治療48 h，可顯著抑制腦出血誘導的神經元自噬和細胞凋亡，從而實現神經保護的作用[43]。臨床數據也顯示，腦出血患者經過亞低溫治療8～10 d可減少出血周圍水腫，降低死亡率[44]。

腦出血后繼發(fā)性腦損傷的機制復雜多樣，相互影響，主要涉及細胞毒性、興奮毒性、氧化應激和炎癥反應通路。由于繼發(fā)性腦損傷發(fā)生在腦出血一段時間后，這為后期的干預與治療提供了機會。雖然許多治療方法的臨床前研究取得了比較理想的治療效果，但是目前還未找到有效的適用于臨床的治療手段。因此，進一步深入對腦出血損傷機制的研究，對尋找安全有效的治療腦出血的方法意義重大。

【點睛】本文綜述了腦出血后繼發(fā)性損傷的潛在機制和治療策略，為腦出血治療的進一步研究提供參考。