脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與腦梗死患者頸部動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系

嵇朋，屈雪萍，周衡

動脈粥樣硬化性腦梗死是腦梗死中最常見的類型。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoproteinrelated phospholipase A2，Lp-PLA2）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一個新預(yù)測因子，它參與炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展及最終破裂的整個過程[1-3]。國內(nèi)關(guān)于腦梗死患者血清Lp-PLA2與頸部動脈粥樣硬化斑塊關(guān)系的報道較少，本研究通過血清Lp-PLA2、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平的測定，分析Lp-PLA2、hs-CRP與腦梗死患者頸部動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 研究對象為2017年1月-2018年3月鄭州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死患者，另外選擇同期在醫(yī)院體檢的無腦梗死患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱MRI、腦動脈MRA確診的首次發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的腦梗死定義[4]；②年齡20～85歲；③根據(jù)急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型進(jìn)行病因分型，明確為大動脈粥樣硬化性腦梗死的患者；④NIHSS 評分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死至靜脈采血時間超過72 h者；②溶栓治療的患者；③出血性、心源性、腫瘤性、動脈炎性、靜脈性、凝血功能異常及腦動脈先天發(fā)育異常的腦梗死；④伴嚴(yán)重的心臟、肝腎功能不全、風(fēng)濕免疫等系統(tǒng)性疾病；⑤因義齒較多、體內(nèi)置有金屬、幽閉恐懼癥等不能完成MRI檢查者；⑥一周之內(nèi)服用過他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物的患者[5]。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 病例資料 收集病例組及對照組的病例資料，如性別、年齡、吸煙（連續(xù)或累計吸煙6個月或以上）、飲酒（每日飲酒合酒精1.3 g以上）、BMI、高血壓（≥130/80 mm Hg）[6]、糖尿病[7]、脂代謝紊亂等一般資料和血管危險因素。

1.2.2 標(biāo)本的采集與檢測 采集受試者靜脈血2 ml，病例組于入院后的次日清晨空腹采集，健康對照組于體檢當(dāng)日清晨空腹采集，4 ℃下放置30 min，以1500 r/min離心10 min，分離血清。Lp-PLA2采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測，試劑盒由天津康爾克生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)提供，操作由中心實(shí)驗(yàn)室完成。hs-CRP采用免疫比濁法檢測，試劑盒購自北京九強(qiáng)有限公司，由中心實(shí)驗(yàn)室檢測人員按照試劑盒說明進(jìn)行操作。其余常規(guī)生化檢測指標(biāo)應(yīng)用日本羅氏全自動生化分析儀，由生化室檢測人員完成。

1.2.3 超聲檢查 應(yīng)用美國GE公司LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率9 MHz。檢查方法：被檢者取仰臥位，頸后墊薄枕，頭部稍抬高，充分暴露頸部，頭略偏向?qū)?cè)，自頸動脈近心端開始，逐漸向遠(yuǎn)心段依次掃描雙側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈、椎動脈、鎖骨下動脈及無名動脈。測量動脈內(nèi)中膜厚度（intimal medial thickness，IMT），觀察內(nèi)膜是否光滑、有無粥樣硬化斑塊及斑塊形態(tài)、特點(diǎn)。所有超聲檢測均由超聲科5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員操作。

1.2.4 分組方法 根據(jù)病例組頸部血管超聲顯示動脈IMT及斑塊性質(zhì)的不同分為無斑塊組、穩(wěn)定性斑塊組、易損斑塊組。

頸動脈硬化斑塊評定標(biāo)準(zhǔn)：IMT≥1.5 mm，凸出于血管管腔內(nèi)或局限性內(nèi)膜增厚高于周邊IMT的50%[8]。綜合分析斑塊形態(tài)學(xué)、內(nèi)部回聲及表面纖維帽的完整性，將斑塊分為：①扁平斑塊：局部輕微增厚、隆起，表面纖維帽完整、連續(xù)，呈均勻低回聲；②硬斑塊：斑塊為強(qiáng)回聲，部分可伴有聲影；③軟斑塊：斑塊凸出于管腔，呈低回聲；④混合斑塊：內(nèi)部回聲呈低回聲、強(qiáng)回聲混雜信號；⑤潰瘍型斑塊：表面纖維帽破裂、不連續(xù)，呈“火山口”征。將扁平斑塊、硬斑塊納入穩(wěn)定性斑塊組；將軟斑塊、混合斑塊和潰瘍型斑塊納入易損斑塊組[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，資料均進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，計量資料符合在正態(tài)分布，采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；計數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多組間比較采用單因素方差分析（F檢驗(yàn)），組間兩兩比較采用Bonferroni法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共納入243例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死患者作為病例組，同期納入對照組120例。病例組及對照組的性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂差異無統(tǒng)計學(xué)意義；病例組與對照組之間血清Lp-PLA2、hs-CRP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 不同性質(zhì)斑塊組比較結(jié)果 病例組頸部動脈無斑塊組16例，有斑塊的患者227例，其中穩(wěn)定斑塊組57例，易損斑塊組170例。無斑塊組Lp-PLA2、hs-CRP水平分別為（143.67±12.35）ng/mL、（9.54±0.47）mg/L；穩(wěn)定斑塊組Lp-PLA2、hs-CRP水平分別為（162.96±11.34）ng/mL、（10.82±0.53）mg/L；易損斑塊組Lp-PLA2、hs-CRP水平分別為（197.79±32.56）ng/mL、（12.86±1.67）mg/L。穩(wěn)定斑塊組（P=0.013）和易損斑塊組（P=0.004）Lp-PL A2水平高于無斑塊組；易損斑塊組Lp-PLA2水平高于穩(wěn)定斑塊組（P=0.007），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。易損斑塊組血清hs-CRP水平高于穩(wěn)定斑塊組（P=0.029）及無斑塊組（P=0.037），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

已有大量的臨床研究表明炎癥因子的表達(dá)失調(diào)在腦血管動脈粥樣硬化中起到重要的作用，在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展及其穩(wěn)定性喪失、破裂過程中，均有不同的炎癥因子參與其中[1，10-11]。Lp-PLA2具有促進(jìn)炎癥和動脈粥樣硬化的作用，在血管壁內(nèi)與LDL-C相結(jié)合，尤其是小的LDL-C顆?？僧a(chǎn)生氧化性脂肪酸和溶血素等強(qiáng)烈的炎癥因子，促進(jìn)炎癥及動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，在易損斑塊的形成過程中起重要作用，而且可能是判斷心腦血管病預(yù)后的因素[12]。hs-CRP是一種由肝細(xì)胞合成的急性時相蛋白，當(dāng)微生物、致病菌入侵人體或產(chǎn)生組織損傷時，hs-CRP會被大量分泌出，對炎性反應(yīng)的發(fā)生具有較高的敏感度[13]。腦缺血發(fā)生后，刺激肝臟合成hs-CRP，激活補(bǔ)體，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，脂蛋白的異常沉積，從而促進(jìn)頸動脈粥樣硬化斑塊的形成。

有研究表明，Lp-PLA2水平是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險因素，還可以預(yù)測腦梗死患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)風(fēng)險[14]。hs-CRP和Lp-PLA2與心腦血管的內(nèi)皮損傷及動脈粥樣硬化的形成有關(guān)[11，15]。此外，Lp-PLA2的水平與視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張有關(guān)，也是腦小血管病變的標(biāo)記物，為亞臨床心腦血管動脈硬化的研究提供了方向[16]。本研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的血清Lp-PLA2、hs-CRP水平高于對照組，血清Lp-PLA2水平在穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組明顯高于無斑塊組，血清Lp-PLA2水平在易損斑塊組高于穩(wěn)定斑塊組，提示Lp-PLA2與頸部動脈不穩(wěn)定性斑塊的形成有關(guān)。本研究中，血清hs-CRP水平在易損斑塊組高于穩(wěn)定斑塊組與對照組，兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。既往研究表明，Lp-PLA2和hs-CRP水平與頸部動脈不穩(wěn)定性斑塊的形成相關(guān)[17-18]。本研究與既往研究結(jié)果相一致，從臨床角度證實(shí)了hs-CRP與腦動脈粥樣硬化密切相關(guān)。

本研究樣本量較小，入選的對照組患者的例數(shù)少，基礎(chǔ)疾病較多，高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂等傳統(tǒng)的血管危險因素在腦梗死組和對照組間沒有顯著差異，導(dǎo)致結(jié)論可能有一定的偏頗。研究內(nèi)容有一定的局限性，沒有具體分析LDL-C等其他因子與Lp-PLA2的關(guān)系，有證據(jù)表明，Lp-PLA2在動脈粥樣硬化病理過程中的作用可能取決于與其結(jié)合的脂蛋白類型，只有與LDL相關(guān)的Lp-PLA2才會促進(jìn)炎癥及動脈粥樣硬化斑塊的形成，而與HDL-C相關(guān)的Lp-PLA2則發(fā)揮抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用。因此，Lp-PLA2與不同類型的脂蛋白的關(guān)系及具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

【點(diǎn)睛】本研究通過病例對照分析顯示腦梗死患者血清Lp-PLA2及hs-CRP水平高于無腦梗死組，且Lp-PLA2和hs-CRP水平與腦梗死患者頸部動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。