帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛研究進(jìn)展

段苡文，郭書(shū)萍

(山西醫(yī)科大學(xué)：1第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，2第一醫(yī)院皮膚科，太原 030000)

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹最普遍的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥50歲的帶狀皰疹患者在發(fā)生帶狀皰疹3個(gè)月后，其PHN的發(fā)生率為12.5%，而且比例隨年齡的增加急劇上升[1]。PHN常發(fā)生于免疫功能低下者或老年人，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 PHN定義

PHN是水痘-帶狀皰疹病毒(varieella-zoster virus，VZV)感染皮損愈合后的慢性神經(jīng)病理性疼痛，其疼痛性質(zhì)表現(xiàn)多樣。關(guān)于PHN的定義，國(guó)內(nèi)外研究者目前尚未統(tǒng)一。我國(guó)學(xué)者較為廣泛接受的PHN定義是帶狀皰疹皮疹消退后持續(xù)1個(gè)月及以上的疼痛[2]；而國(guó)外研究者認(rèn)為，PHN指帶狀皰疹皮疹消退后疼痛持續(xù)3至6個(gè)月及以上者[3]。

2 發(fā)病機(jī)制

PHN的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為可能與神經(jīng)損傷、外周及中樞機(jī)制、細(xì)胞免疫、大腦情緒調(diào)控及相關(guān)蛋白共同參與有關(guān)。(1)神經(jīng)損傷。人體在初次感染VZV后，可表現(xiàn)為水痘或隱匿性感染，之后該病毒持久地潛伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中。在各種誘發(fā)刺激的作用下，VZV被再次激活，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)炎癥、出血或壞死，并可能出現(xiàn)受損神經(jīng)節(jié)的萎縮或愈合后瘢痕的形成，使神經(jīng)痛長(zhǎng)期存在。(2)急性期炎癥破壞造成的外周和中樞神經(jīng)病變[4]。疼痛發(fā)生的外周機(jī)制可能與以下3方面相關(guān)。①離子通道異常：神經(jīng)損傷造成的離子通道表達(dá)異常降低了動(dòng)作電位的閾值，神經(jīng)末梢自發(fā)異常放電，從而產(chǎn)生生理性疼痛[5]；②傳入神經(jīng)纖維受損： 持續(xù)疼痛的程度與Aδ纖維和C纖維的

激光誘發(fā)電位降低相關(guān)，且有研究顯示Aβ纖維的脫髓鞘改變參與了患者的陣發(fā)性疼痛[6]；③疼痛區(qū)域皮膚神經(jīng)密度減少：PHN患者異常感覺(jué)的發(fā)生可能與受損區(qū)域皮膚神經(jīng)密度的減少有關(guān)。另外，VZV也可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具體機(jī)制可能與下調(diào)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平和上調(diào)N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體功能相關(guān)，而NMDA受體上調(diào)又會(huì)導(dǎo)致大量鈣離子內(nèi)流，造成中樞處于持續(xù)活躍狀態(tài)，使PHN患者更易于產(chǎn)生疼痛。(3)細(xì)胞免疫。有研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞免疫功能降低后，早期神經(jīng)損傷得不到有效控制，由此進(jìn)一步加重患者疼痛，造成疼痛-損傷-疼痛的惡性循環(huán)[7]。最近，有國(guó)外學(xué)者研究疼痛機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)[8]，疼痛可激活膠質(zhì)細(xì)胞，并通過(guò)釋放炎癥因子維持疼痛狀態(tài)。因此，T淋巴細(xì)胞亞群的改變和炎癥因子的升高可能產(chǎn)生了免疫抑制，引起神經(jīng)組織損傷，造成慢性神經(jīng)痛。(4)情緒調(diào)控?；颊咔榫w狀態(tài)改變時(shí)，其體內(nèi)激素水平會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化[10]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)伴隨焦慮或抑郁狀態(tài)的患者PHN發(fā)病率更高[9]，提示PHN的發(fā)生可能與大腦對(duì)情緒的調(diào)控有關(guān)，情緒改變引起的激素水平變化可能促進(jìn)了神經(jīng)痛的發(fā)生。(5)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)蛋白2(ninjurin 2，NINJ2)。NINJ2是一種參與神經(jīng)損傷后促神經(jīng)再生和修復(fù)的新型蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，NINJ2在未發(fā)展為PHN的急性帶狀皰疹患者血清中水平較發(fā)展為PHN的急性帶狀皰疹患者血清水平明顯升高[11]。因此，NINJ2可能參與到PHN的發(fā)病過(guò)程，但具體機(jī)制仍需更多研究證實(shí)。

3 危險(xiǎn)因素

(1)年齡與性別。有研究指出，年齡≥60歲為PHN發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[12]。考慮原因?yàn)閹畎捳钍且环N細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，而老年人隨著年齡升高，其機(jī)體免疫功能逐漸降低，因此導(dǎo)致患PHN概率增加。也有研究發(fā)現(xiàn)隨年齡的增長(zhǎng)，不僅PHN發(fā)病率顯著上升，而且女性PHN患病率還高于男性[13]，考慮原因?yàn)榕詸C(jī)體自身對(duì)潛伏性病毒易感性高于男性。(2)前驅(qū)痛及急性期神經(jīng)痛程度。研究認(rèn)為，前驅(qū)痛、帶狀皰疹急性期劇烈疼痛為PHN發(fā)生的危險(xiǎn)因素[14]。前者可導(dǎo)致早期出現(xiàn)神經(jīng)損傷，后者則容易導(dǎo)致更大區(qū)域的神經(jīng)損傷，而這些因素可能是發(fā)生慢性神經(jīng)病理性疼痛的誘因。(3)皮損類(lèi)型及皮損面積。周武等[15]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，皮損類(lèi)型與皮損面積均與PHN的發(fā)生相關(guān)。皮損類(lèi)型嚴(yán)重、皮損面積大時(shí)，可能導(dǎo)致皮損局部感染風(fēng)險(xiǎn)增加，且可能致皮損愈合及恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，造成了PHN的高發(fā)。(4)合并基礎(chǔ)疾病及伴情緒狀態(tài)。近期一項(xiàng)針對(duì)帶狀皰疹患者發(fā)生PHN的影響因素分析顯示[16]，合并基礎(chǔ)疾病的患者患PHN的比例顯著高于未合并基礎(chǔ)疾病的患者，該研究認(rèn)為合并基礎(chǔ)性疾病的患者免疫功能降低，在感染VZV后所致的周?chē)窠?jīng)炎癥更加嚴(yán)重，使受損的神經(jīng)對(duì)痛覺(jué)更加敏感，故發(fā)生PHN概率更高。而陳盼等[10]研究發(fā)現(xiàn)，合并焦慮或抑郁的帶狀皰疹患者更易將精力集中在瘙癢、疼痛等異常感覺(jué)上，造成睡眠質(zhì)量下降，神經(jīng)修復(fù)能力進(jìn)一步降低，導(dǎo)致PHN更易于發(fā)生。(5)其他。研究發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹急性期皮損局部的高體表溫度、合并消化性潰瘍、創(chuàng)傷后腦損傷及營(yíng)養(yǎng)不良都會(huì)導(dǎo)致PHN的發(fā)生[12，17-19]，考慮與患者免疫力降低有關(guān)。

4 預(yù)防

4.1 及時(shí)有效抗病毒

研究認(rèn)為，早期足量應(yīng)用抗病毒藥物可有效降低VZV的含量與毒性，而在病毒未造成進(jìn)一步的神經(jīng)損傷前抑制病毒復(fù)制可減少PHN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。Gan等[21]研究表明，在帶狀皰疹發(fā)病72 h內(nèi)應(yīng)用抗病毒藥物能有效減少PHN的發(fā)病率，且療程應(yīng)盡可能達(dá)到14 d，但應(yīng)用于特殊患者時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)。

4.2 糖皮質(zhì)激素

在帶狀皰疹病程中聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是否能有效預(yù)防PHN的發(fā)生，目前仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)薈萃分析[22]顯示，沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)證實(shí)在帶狀皰疹急性期聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可預(yù)防PHN的發(fā)生，因此仍需進(jìn)一步展開(kāi)大樣本高質(zhì)量評(píng)估糖皮質(zhì)激素作用的研究。但近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果[23]表明，在帶狀皰疹患病早期，皮下注射糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防PHN。

4.3 物理預(yù)防

中波紫外線(ultraviolet B，UVB，280～320 nm)具有較好的抗炎作用。Brzezinski等[24]發(fā)現(xiàn)，UVB能夠減少神經(jīng)損傷，認(rèn)為在帶狀皰疹治療中聯(lián)合UVB可能達(dá)到預(yù)防PHN的效果。此外，經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)在治療帶狀皰疹患者時(shí)，也被發(fā)現(xiàn)可以減少PHN的發(fā)生[25]。TENS禁忌證少，可被用于合并基礎(chǔ)疾病的老年患者，但其安全性及有效性仍需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4.4 神經(jīng)阻滯

在神經(jīng)干、叢、節(jié)的周?chē)⑸渚致樗?，阻滯其沖動(dòng)傳導(dǎo)，使所支配的區(qū)域產(chǎn)生麻醉作用，稱為神經(jīng)阻滯。神經(jīng)阻滯是目前治療急性帶狀皰疹的有效方法之一，可阻斷帶狀皰疹神經(jīng)痛的惡性循環(huán)，阻斷感覺(jué)神經(jīng)的傳導(dǎo)通路，改善血液循環(huán)。韓國(guó)一項(xiàng)薈萃分析顯示，早期神經(jīng)阻滯不僅可以緩解帶狀皰疹患者的急性期疼痛，也可預(yù)防PHN[26]。其機(jī)制有兩點(diǎn)。(1)神經(jīng)阻滯通過(guò)改善帶狀皰疹急性期外周神經(jīng)的損傷，減小疼痛感受器的敏感性，促進(jìn)神經(jīng)組織正常愈合；(2)神經(jīng)阻滯還可以通過(guò)降低損傷對(duì)中樞神經(jīng)的后續(xù)影響，減少中樞敏化等重塑現(xiàn)象，預(yù)防PHN的發(fā)生。但應(yīng)嚴(yán)格掌握神經(jīng)阻滯的禁忌證，有凝血功能障礙、穿刺部位有感染灶、對(duì)所用藥物過(guò)敏的患者應(yīng)避免使用此療法，以防不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.5 VZV疫苗

目前，VZV減毒活疫苗是較為公認(rèn)的預(yù)防帶狀皰疹和PHN的方法。Shapiro等[27]發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹疫苗能夠減少2/3 PHN的發(fā)生及50%帶狀皰疹的發(fā)病率。而近期有臨床試驗(yàn)[28]證實(shí)，該疫苗可減少90%帶狀皰疹及89%PHN的發(fā)生率。但VZV減毒活疫苗在特殊人群中應(yīng)用的安全性及有效性尚無(wú)統(tǒng)一定論，仍需大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)。同時(shí)，疫苗的使用應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證及禁忌證。

5 治療藥物

盡管有大量治療方法已經(jīng)應(yīng)用于PHN的臨床治療，仍沒(méi)有一種可以起決定性作用、長(zhǎng)期治愈PHN的方法，許多己采用的治療方法其臨床效果也存在一定爭(zhēng)議。但對(duì)治療PHN的主要目標(biāo)非常明確，即緩解疼痛、改善睡眠和提高生活質(zhì)量。具體治療藥物分述如下。

5.1 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥

三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(tricyclic antidepressants，TCAs)是當(dāng)前治療PHN 的一線用藥，它不僅能通過(guò)減輕患者的抑郁、焦慮狀態(tài)來(lái)改善患者對(duì)于疼痛的過(guò)分關(guān)注，而且還可以通過(guò)抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取阻斷神經(jīng)元Na+通道，封閉腎上腺素能α2受體，抑制涉及痛覺(jué)的脊神經(jīng)元，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，緩解PHN 患者的疼痛。目前常用的TCAs有阿米替林、多慮平和去甲替林等，且主張從低劑量開(kāi)始。雖然TCAs治療PHN效果較好，但并不適用于所有患者，尤其針對(duì)老年人或患有心血管系統(tǒng)疾病、低鉀血癥的患者，應(yīng)在用藥前行心電圖檢查以排除可能出現(xiàn)的副作用[29]。值得注意的是，TCAs的主要不良反應(yīng)包括排尿困難、便秘、視力模糊、口干、嗜睡及青光眼、體位性低血壓等。

5.2 抗癲癇藥

抗癲癇藥主要通過(guò)抑制神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程、阻滯痛覺(jué)傳導(dǎo)來(lái)治療PHN?？拱d癇藥主要包括卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林等。其中卡馬西平通過(guò)抑制高頻表達(dá)的離子通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用； GABA的衍生物加巴噴丁和普瑞巴林可能是通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道，減少興奮性遞質(zhì)的釋放及阻斷NMDA受體，從而抑制神經(jīng)元的異常放電，起到鎮(zhèn)痛作用。加巴噴丁和普瑞巴林作為近年來(lái)新型的抗癲癇藥，已被大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)PHN的治療效果明顯，不良反應(yīng)少，成為目前治療PHN的一線用藥之一。值得注意的是，此類(lèi)抗癲癇藥也存在不良反應(yīng)，主要為嗜睡及頭暈等。

5.3 阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥及非甾體類(lèi)抗炎藥

用于治療PHN的非甾體類(lèi)抗炎藥主要包括阿司匹林、布洛芬等，其鎮(zhèn)痛作用明確，但僅對(duì)部分PHN患者有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，可聯(lián)合應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑以減輕胃腸道黏膜的損傷。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥通過(guò)抑制疼痛中樞，降低神經(jīng)元細(xì)胞興奮性和傷害性沖動(dòng)傳遞，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，主要包括嗎啡、哌替啶、羥考酮、可待因等，其常見(jiàn)不良反應(yīng)有藥物依賴、嗜睡、便秘、精神錯(cuò)亂、惡心嘔吐等。

5.4 局部治療

目前臨床上治療PHN的常見(jiàn)外用藥物為利多卡因和辣椒素，并已獲FDA批準(zhǔn)。此類(lèi)藥物特點(diǎn)是易穿透皮膚，并且作為一種外用藥物，全身不良反應(yīng)少、易耐受，是合并多種基礎(chǔ)疾病老年患者的最佳選擇。其治療機(jī)制為：利多卡因通過(guò)阻滯鈣離子通道及降低疼痛感受器的異常沖動(dòng)達(dá)到鎮(zhèn)痛效果；辣椒素通過(guò)降低皮膚神經(jīng)纖維的敏感性和抑制疼痛的傳導(dǎo)達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。這些藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為用藥局部出現(xiàn)紅腫、疼痛、瘙癢及丘疹等。

5.5 新型藥物

近年來(lái)，一些新型藥物包括A型肉毒素(BTX-A)、EMA401等被研究發(fā)現(xiàn)可以作用于神經(jīng)病理性疼痛。BTX-A是一種由肉毒梭菌產(chǎn)生的嗜神經(jīng)性細(xì)胞外毒素，可作用于神經(jīng)突觸。當(dāng)作用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)突觸時(shí)，可通過(guò)影響乙酰膽堿的釋放造成肌肉松弛；當(dāng)作用于節(jié)后副交感神經(jīng)突觸時(shí)，能夠減少汗腺的分泌。BTX-A可以通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少傳入神經(jīng)沖動(dòng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[30]。另有報(bào)道稱，EMA401作為一種新型的小分子高選擇性血管緊張素Ⅱ2型受體拮抗劑，對(duì)神經(jīng)痛有明顯效果[31]。同時(shí)有研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，EMA401能夠緩解PHN患者的疼痛，且患者對(duì)此藥具有良好的耐受性[32]。

6 展望

盡管PHN的發(fā)生率日益增高，但其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，治療方法仍然有限。該病持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，疼痛劇烈，為患者及家庭造成了負(fù)擔(dān)。因此，明確PHN的危險(xiǎn)因素，及早識(shí)別高危患者并及時(shí)預(yù)防PHN的發(fā)生至關(guān)重要。同時(shí)，需繼續(xù)積極研究PHN的相關(guān)疼痛機(jī)制，尋找治愈PHN的方法。對(duì)于已確診PHN的患者，應(yīng)正確選擇治療方案，必要時(shí)綜合治療，以提高患者生活質(zhì)量。