腦血管病與腸道菌群相關(guān)性研究進(jìn)展

湯倩倩

（江蘇省人民醫(yī)院浦口分院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 211800）

腦血管?。–VD）是指各種原因所致一個(gè)或多個(gè)腦血管的病變引起的短暫或永久性腦功能障礙[1]。是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。盡管有更多防控CVD新技術(shù)新方法的出現(xiàn)，也取得了學(xué)術(shù)成就斐然，但由于老年人口的不斷增加和生活水平的提高，CVD的發(fā)病率仍不斷上升，腦卒中等依然如故的摧殘著人類的尊嚴(yán)[2]。近來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂不僅會(huì)產(chǎn)生胃腸道疾病和自身免疫性疾病，而且與癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等慢性病也有關(guān)系，腸道菌群是寄居于腸道內(nèi)并與宿主共生的多種微生物群落的總稱，其中98%為細(xì)菌，重量為0.2～2 kg，種類有500多種，有1014個(gè)集落形成單位，近似于人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，基因數(shù)目是人類基因的150倍[3]，根據(jù)功能分為3類：益生菌、有害菌和中性菌；根據(jù)表型分為4門：厚壁菌門（64%）、擬桿菌門（23%）、變形菌門（8%）和放線菌門（3%）。腸道菌群在人體內(nèi)發(fā)揮著各種生理功能，在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中與人體形成了平衡穩(wěn)定的利益組合體。在肥胖、2型糖尿病、高血壓、血脂異常等與CVD相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[4]?，F(xiàn)綜述CVD與腸道菌群的相關(guān)性的現(xiàn)況。

1 肥胖與腸道菌群

2004年科學(xué)家指出腸道菌群可以調(diào)節(jié)動(dòng)物的脂肪存儲(chǔ)。2012年我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了第一種和肥胖有關(guān)的細(xì)菌——陰溝腸桿菌。把分離出來的陰溝腸桿菌接種到無(wú)菌小鼠體內(nèi)后，小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的肥胖癥，肥胖人群腸道中的厚壁菌比例較纖瘦者顯著升高，而擬桿菌則表現(xiàn)相反的趨勢(shì)[5]，給小鼠喂食多形擬桿菌能緩解飲食引起的體重增加和脂肪堆積，接受了減肥手術(shù)的人，腸道多形擬桿菌的數(shù)量升高[6]。腸道菌群通過發(fā)酵食物中難消化的多糖，增加了腸道單糖和短鏈脂肪酸的吸收，為宿主提供更多的能量；調(diào)節(jié)宿主Fail基因（的表達(dá)，增加宿主的能量存儲(chǔ)，誘導(dǎo)慢性炎癥，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝；腸道菌群發(fā)酵多糖產(chǎn)生的碳水化合物進(jìn)入肝臟和脂肪細(xì)胞，增加三酰甘油的合成和堆積。

2 型糖尿病與腸道菌群

越來越多的研究證明腸道菌群與2型糖尿病關(guān)系密切，可能是導(dǎo)致2型糖尿病的又一病因。實(shí)驗(yàn)表明，通過糞菌移植將易患代謝性疾病老鼠的腸道菌群移植到不易患代謝性疾病的老鼠腸道后，本來不易患代謝性疾病的老鼠變得容易患病了。Zhao[7]給小鼠高膳食纖維飲食后，發(fā)現(xiàn)腸道菌群有79個(gè)菌株沒有變化，47個(gè)菌株發(fā)生顯著降低，有15個(gè)菌株被富集，這15個(gè)菌株來源于3個(gè)門，這些細(xì)菌的豐富和多樣性越高，血糖改善越好，選取假鏈狀雙岐桿菌C95株接種到高脂飲食小鼠體內(nèi)，顯著改善小鼠體重、體脂、血糖等指標(biāo)。腸道菌群通過調(diào)節(jié)腸道黏膜通透性、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、影響神經(jīng)系統(tǒng)和激素分泌等來影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌通過釋放脂多糖與巨噬細(xì)胞的CD14/TLR4受體結(jié)合可增加促炎因子的釋放，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損與功能障礙，促進(jìn)B細(xì)胞凋亡，從而引起胰島素分泌不足；同時(shí)炎癥因子能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能障礙，導(dǎo)致胰島素在人體組織細(xì)胞中出現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙引起胰島素抵抗。

3 動(dòng)脈粥樣硬化與腸道菌

研究表明腸道菌群在AS的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用[8]，可通過促進(jìn)食物能量吸收、誘發(fā)慢性炎癥、調(diào)節(jié)脂肪代謝等方式影響AS的形成與發(fā)展。菌體死亡后釋放出的脂多糖（LPS）與其受體CD14形成復(fù)合物并被免疫細(xì)胞表面Toll樣受體4識(shí)別，從而干擾免疫系統(tǒng)，誘發(fā)系統(tǒng)性慢性炎癥促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；腸道菌群還調(diào)控宿主體內(nèi)大約10%的可轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)，影響機(jī)體的免疫、代謝，對(duì)AS的環(huán)境因素和遺傳因素產(chǎn)生雙重影響；對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病人和健康人體內(nèi)的腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，病人腸道菌群中柯林斯菌屬較豐富，而在健康人腸道菌群中優(yōu)桿菌、羅氏菌屬及擬桿菌較豐富。腸道菌群的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（SCFAs）等對(duì)AS產(chǎn)生一定影響，腸道菌群可將膽堿類食物代謝成三甲胺（TMA），經(jīng)腸道吸收進(jìn)入肝臟后被黃素單氧化酶氧化成氧化三甲胺（TMAO），TMAO能阻止膽固醇從巨噬細(xì)胞內(nèi)流出，使膽固醇在巨噬細(xì)胞不斷積累形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮內(nèi)積累形成動(dòng)脈硬化；TMAO可促進(jìn)B類清道夫受體CD36和SRA的細(xì)胞表達(dá)，增加泡沫細(xì)胞形成動(dòng)脈硬化，TMAO通過抑制膽汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在肝臟的表達(dá)，抑制膽汁酸合成減少膽固醇從體內(nèi)清除。

4 高血壓與腸道菌群

目前高血壓的藥物治療僅能緩解部分患者的病情，大多數(shù)患者的血壓很難控制在理想血壓范圍，如何防治高血壓仍然是世界性醫(yī)學(xué)難題。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]原發(fā)性高血壓大鼠糞便菌群變異大大超過正常大鼠，厚壁菌門與抑桿菌門（F/B）比值增加5倍，微生物豐富性、多樣性和均勻分布程度及每毫升DNA含量均明顯減少；Adnan等[10]的研究顯示，移殖來自自發(fā)性高血壓小鼠的腸道菌群后，正常血壓小鼠厚壁菌門與擬桿菌門比值增高，同時(shí)其血壓明顯升高，因此推測(cè)腸道菌群紊亂可直接導(dǎo)致自發(fā)性高血壓；在鹽敏感性高血壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，高鹽飲食影響腸道菌群豐度，乳桿菌屬細(xì)菌明顯減少，高鹽環(huán)境刺激特定腸道菌群產(chǎn)生更多致病性TH17細(xì)胞，使血壓升高惡化，向小鼠注射鼠乳桿菌/嗜酸乳桿菌，可使TH17細(xì)胞數(shù)正?；?，降低血壓，減輕疾病嚴(yán)重程度[11]。在阻塞性睡眠呼吸暫停所致高血壓的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生乳酸的菌屬增多，而能將乳酸轉(zhuǎn)換成丁酸的真桿菌數(shù)量卻成倍減少[12]。在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)高血壓的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)腸道菌群豐富性降低，F(xiàn)/B比值升高，腸道菌群除本身變化外，還可以通過產(chǎn)生具有生物活性的代謝產(chǎn)物對(duì)宿主的生物過程和遠(yuǎn)端器官產(chǎn)生影響[13]：SCFAs是腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，在高血壓的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，與血壓水平具有顯著相關(guān)性，SCFAs可通過激活細(xì)胞表面受體，如G蛋白耦聯(lián)受體41（GPR41）和嗅覺受體78（Olfr78）來調(diào)控血壓，腸道微生物產(chǎn)生的醋酸鹽和丙酸鹽通過，Olfr78受體誘導(dǎo)腎素釋放升高血壓，GPR41參與丙酸鹽的降壓作用。TMAO也有一定程度的升高血壓作用；BAs主要包括脫氧膽酸和石膽酸，參與人體對(duì)脂肪和脂肪溶解分子的吸收，可抑制11-BHSD，通過假性醛固醇增多效應(yīng)而介導(dǎo)血壓升高[14]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大鼠體H2S含量和高血壓相關(guān)，H2S是通過ATP敏感離子通道來影響血壓調(diào)節(jié)[16]。

5 腦卒中與腸道菌群

腦卒中是急性CVD，是1990～2013年全球188個(gè)國(guó)家的十大死因之首。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，改變腸道菌群可降低卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，防止腦卒中進(jìn)展和并發(fā)癥的發(fā)生： 通過比較卒中組與非卒中對(duì)照組糞便內(nèi)菌群發(fā)現(xiàn)只有乳桿菌屬中的瘤胃乳酸桿菌數(shù)量在卒中患者中顯著高于對(duì)照組；多變量分析顯示，缺血性卒中會(huì)導(dǎo)致奇異菌屬細(xì)菌和瘤胃乳酸桿菌增多以及清酒乳桿菌群細(xì)菌減少；缺血性腦損傷可在72 h內(nèi)引起小鼠盲腸腸道菌群失調(diào)；隨著梗死范圍的擴(kuò)大，消化球菌科細(xì)菌數(shù)量增多，擬桿菌門中的普雷沃氏菌科細(xì)菌數(shù)目減少；在糖尿病小鼠模型中，進(jìn)行雙側(cè)頸動(dòng)脈結(jié)扎后再補(bǔ)充丁酸桿菌能改善缺血后或再灌注損傷；Winek等實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）前3 d停用抗生素合劑組小鼠的生存率顯著低于假手術(shù)組和未使用抗生素MCAO組，提示正常腸道菌群對(duì)缺血性卒中具有保護(hù)作用。相反，在Benakis等[15]的研究中，使用阿莫西林和克拉維酸2周誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)可減輕小鼠急性腦損傷，主要機(jī)制可能是引起小鼠小腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變，通過改變樹突狀細(xì)胞活動(dòng)，引起T細(xì)胞向不同方向分化，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）細(xì)胞數(shù)量增加，分泌IL-17的γδ T細(xì)胞數(shù)量減少，Treg通過下調(diào)缺血性腦組織的炎性反應(yīng)起到腦保護(hù)作用；卒中發(fā)生后，腸道菌群還可向胃腸道外周圍組織器官移位，最終導(dǎo)致細(xì)菌感染及膿[16]毒癥，嚴(yán)重影響腦卒中的損害程度及轉(zhuǎn)歸。因此，根據(jù)腦卒中對(duì)腸道菌群的影響，調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量，有可能成為CVD防治靶點(diǎn)。

6 結(jié) 論

腸道微生物組卻被認(rèn)為是人體最主要的微生物組，數(shù)量巨大，種類繁多，與人體疾病的關(guān)系是近年來生物醫(yī)學(xué)研究的熱門課題。在已發(fā)表的腸道菌群與CVD的關(guān)系研究文獻(xiàn)中，大部分是綜述類，研究類的論文也是以動(dòng)物模型研究為主，多數(shù)是相關(guān)性研究，因果關(guān)系的研究較少。有人認(rèn)為“三位一體”的研究[17]，應(yīng)用微生物-表型三角剖分法[18]，能使腸道菌群與疾病相關(guān)性走向因果關(guān)系研究，使我們對(duì)腸道菌群與CVD及肥胖、糖尿病、高血壓、AS等CVD的主要危險(xiǎn)因素的關(guān)系認(rèn)識(shí)取得實(shí)質(zhì)性的突破。才能更加精準(zhǔn)的應(yīng)用特異性益生菌、益生元、合生元及糞菌移植等來干預(yù)CVD危險(xiǎn)因素，降低卒中的發(fā)生，減輕卒中的腦損害以及促進(jìn)卒中的康復(fù)，為CVD的防治帶來新的革命性變化。