預測非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素分析

符 霞，陳曉敏

（1．寧波大學，浙江 寧波 315200；2．寧波市第一醫(yī)院，浙江 寧波 315200）

心房顫動是最常見的心律失常類型。在一般人群中，心房顫動的患病率為0.4%～1.0%，并隨年齡增長而增加。在65歲的年齡組中，發(fā)病率超過5%，在80歲的年齡組中，其發(fā)病率高達10%。2014年在美國發(fā)布的心房顫動管理指南中指出，心房顫動患者的卒中風險比非心房顫動高五倍。心房顫動患者的中風比非心房顫動具有更高的中風、死亡率和殘疾。當前公認的預測非瓣膜性心房顫動缺血性卒中的危險因素包括CHADS2評分和CHA2 DS2-VASc評分。如年齡、性別、高血壓、糖尿病以及心力衰竭等，既往卒中或TIA病史，外周血管疾病等。然而，越來越多的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，還有其他臨床原因和指標可以感知心房顫動患者的卒中風險。在本文中，在調(diào)查中常見心房顫動患者的卒中危險因素和預測心房顫動發(fā)生的相關(guān)血清學標志物方面的進展總結(jié)如下。為了幫助臨床診斷和預測心房顫動中風的危險。

1 CHA2DS2-VASc評分

1994年，心房顫動調(diào)查小組（Atrial Fibrillation Invetigator，AFI）對五項隨機對照研究結(jié)果進行比照分析，在沒有接受抗凝治療的心房顫動患者中發(fā)現(xiàn)了四個獨立的卒中風險預測因子，包括：老年人（≥75歲），既往卒中或TIA史，高血壓史和糖尿病史。同時，65歲的房顫患者不包括任何上述危險因素，只有1%可能患有中風。1999年，腦卒中預防與心房顫動（Stoke Prevention and Atrial Fibrillation，SPAF）通過對SPAFⅠ-Ⅲ研究中的2012例服用阿司匹林患者的預后研究分析，收縮壓＞160 mmHg，既往中風或TIA病史，近期心力衰竭（＜100 d]）歷史和年齡＞75歲女性是心房顫動患者卒中的危險因素。Gage等，在2001年合并了上述兩個項目并建立了新的卒中風險預測模型--CHADS2評分。盡管STAF試驗得出結(jié)論，75歲的女性心房顫動患者更容易患中風，但仍有一些試驗表明，無論患者的性別如何，心房顫動患者的卒中風險仍會隨著年齡的增長而增長。根據(jù)這一證據(jù)，CHADS2評分在發(fā)表時并未將女性列為風險因素。然而，Lane等通過對以前實驗的比照分析得出了相反的結(jié)論：與男性相比，患有心房顫動的女性更容易患栓塞疾病。因此，女性作為心房顫動患者中風的危險因素包括在CHA2DS2-VASc評分中。2005年，英國學者通過對91106名患者的回顧性分析得出結(jié)論：隨著年齡的增高，特別是年齡＞六十五歲的患者中，血管性疾病的發(fā)生率增高，其年齡節(jié)點定位六十五歲。因此，在2010年，Lip等人將高血壓、糖尿病、心力衰竭、外周血管疾病、年齡65～75歲、女性等因素各為一分；年齡≥七十五歲、既往腦中風或短暫性腦缺血發(fā)作為兩分，從而提出CHA2DS2-VASc評分。使最高積分從六分升至九分。2012年ESC指南和2014年ACC/AHA心房顫動管理指南建議將CHA2 DS2-VASc評分作為心房顫動卒中風險分層方案，建議CHA2 DS2-VASc=0的患者不應接受抗凝治療或抗血小板治療。CHA2 DS2-VASc=1的患者可以使用口服抗凝藥物或阿司匹林抗凝血劑或抗血小板治療。然而，仍建議對CHA2 DS2-使用口服抗凝劑抗凝治療，建議CHA2 DS2-VASc≥2的患者使用華法林或新的口服抗凝血劑抗凝治療。

2 紅細胞分布寬度

紅細胞分布寬度（RDW）是反映外周紅細胞體積的異質(zhì)性的參數(shù)，其可以通過血細胞分析儀測量。反映紅細胞大小的程度，國內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)RDW和心腦血管疾病，糖尿病，腦梗死的預后，慢性心力衰竭的預后以及非瓣膜性心房顫動的發(fā)生密切相關(guān)。傅永琪等[[]]發(fā)現(xiàn)非瓣膜性心房顫動伴缺血性卒中患者的RDW高于無卒中患者。ROC曲線分析RDW預測非瓣膜性心房顫動患者的缺血性卒中曲線下面積為0.758。最佳臨界值為13.55，證實了RDW對非瓣膜性心房顫動患者缺血性卒中的預測價值。

確切的機制尚不清楚。研究證實炎性細胞因子抑制骨髓的骨髓紅系祖細胞對促紅細胞生成素（EPO）的造血功能和不敏感性，從而影響了紅細胞成熟，導致RDW升高。Lippi等發(fā)現(xiàn)隨著RDW的增加，高敏C反應蛋白和紅細胞的沉降率逐漸增加。激素如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素通過EPO影響紅細胞生成，導致RDW升高。另外的數(shù)據(jù)表明，心房顫動的發(fā)生和持續(xù)存在與炎癥的激活，腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的激活和腦利鈉肽有關(guān)，房顫患者高敏 C反應蛋白、白介素6等炎癥因子的升高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的改變等共同參與推動血栓形成的進程。因此，RDW與非瓣膜性心房顫動患者的缺血性卒中風險之間的關(guān)系可能涉及心房顫動患者的身體炎癥狀態(tài)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活。特別是對于非瓣膜性心房顫動伴心力衰竭，高血壓，糖尿病和卒中史且缺血性卒中高危因素的患者，可能是身體的病理生理變化影響由紅細胞生成或代謝引起的RDW的增加。

3 大型血小板比率

王占生等發(fā)現(xiàn)大血小板比值（P-LCR）是心房顫動患者卒中的獨立危險因素。研究表明，血小板的體積在決定其功能中起著重要作用。血液中的大尺寸血小板代表新的高活性血小板，并含有許多細胞器，例如豐富的A顆粒，致密顆粒和溶酶體。強烈的新陳代謝和強烈的活動，以及強烈的聚集。P-LCR與血栓素]有關(guān)，在彌散性血管內(nèi)凝血和栓塞相關(guān)疾病的診斷中起重要作用。血小板大小差異很大，見于血栓性疾病等，可預測腦靜脈竇血栓形成。較大的血小板具有較高的活性，這可能與重組人促紅細胞生成素相關(guān)的血栓形成風險有關(guān)。

4 血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）

研究表明，非瓣膜性心房顫動合并卒中的患者與體內(nèi)炎癥水平有關(guān)。將CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)與血液生化標志物相結(jié)合可能對預測非瓣膜性心房顫動患者的腦梗塞風險更具價值。Lp-PLAL2是一種新的炎癥標志物，與缺血性心腦血管疾病密切相關(guān)，主要由炎癥細胞產(chǎn)生。受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)，催化產(chǎn)生的促炎物質(zhì)參與動脈粥樣硬化的所有階段，由此可見，Lp-PLA2是動脈粥樣硬化中動脈粥樣硬化的高度特異性標志物。是心腦血管惡性事件高特異性預測指標，是缺血性腦卒中再發(fā)風險及進展性腦梗死早期預后的標準指標。DULLAART研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2是中風復發(fā)和不良心血管事件的強預測因子。通過檢測中風和冠心病等心腦血管惡性事件發(fā)生前后Lp-PL2的含量，它可以測評臨床卒中和冠心病患者的復發(fā)風險和心腦血管不良事件。Chang Baoqiang發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc評分與Lp-PLA2水平相結(jié)合可提高非瓣膜性心房顫動患者腦梗死風險的預測價值。

5 高同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy是人體的正常代謝產(chǎn)物。正常人血漿中的Hcy水平受許多因素影響，包括由遺傳因素引起的Hcy代謝相關(guān)酶缺陷，慢性腎功能不全，維生素缺乏癥（葉酸，維生素B12，B6），甲狀腺功能減退，肝功能受損等排除上述因素，高Hcy可增加心腦血管疾病的風險。國外研究表明，會增加心腦血管疾病的風險及其對凝血機制的影響，使人體處于血栓前狀態(tài)，間接激活促進凝血的細胞因子V.抗凝血物質(zhì)的失活有利于凝血酶的形成。

國外Cingoabay研究發(fā)現(xiàn)Hcy與房顫合并腦卒中的風險，國內(nèi)任雅萍研究發(fā)現(xiàn)房顫合并腦卒中組Hcy水平高于房顫組，非瓣膜性心房顫動伴血清Hcy升高的患者卒中風險是Hcy升高的非瓣膜性心房顫動患者的4.12倍。結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥是預測心房顫動患者卒中的科學指標。

6 D二聚體

心房顫動患者的血栓栓塞與血栓前狀態(tài)（PTS）的存在密切相關(guān)。PTS是指由于內(nèi)皮功能受損，血液成分變化和血液流變學變化而易于血栓形成的病理狀況。D二聚體是反映身體凝血和纖維蛋白溶解狀態(tài)的指標，并且是由纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白形成的特定產(chǎn)物。它是纖維蛋白溶解系統(tǒng)活化和纖維蛋白降解的分子標記。臨床觀察顯示，心房顫動患者或之后患者的D-二聚體水平顯著高于心房顫動發(fā)作前，這表明此類患者存在PTS。同時，D-二聚體水平升高也表明患有心房顫動的患者與凝血系統(tǒng)的激活有關(guān)，并且在血栓形成或栓塞事件的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。Nozawa報道當D二聚體水平≥150 μg/L時，無臨床危險因素的心房顫動患者血栓栓塞風險顯著高于D-二聚體＜150 μg/L。國內(nèi)秦偉科等從心房顫動血栓栓塞的形成機制，通過檢測凝血因子D二聚體值，探究D二聚體與CHADS2評分的相關(guān)性，結(jié)果可見，這兩者與中度至高度非瓣膜性心房顫動患者的血栓栓塞風險有關(guān)。

盡管心房顫動是缺血性中風的獨立危險因素。然而，已經(jīng)驗證，評分中未包含的其他組合疾病和狀態(tài)也可能增加心房顫動患者的中風危險。通過各類血清學標志物和其他測試可以準確地篩選和預測風險因素。預防心房顫動的中風事件和評估患者的預后具有關(guān)鍵意義。