基于晝夜節(jié)律探析影響卒中發(fā)病時(shí)間的相關(guān)因素

李佳林，任小巧

目前，我國(guó)卒中防控形勢(shì)嚴(yán)峻，急需采取更多有效的預(yù)防與控制措施[1]。晝夜節(jié)律作為生物體控制生理功能和行為活動(dòng)的內(nèi)源性機(jī)制，卻未在卒中一級(jí)預(yù)防的過程中引起廣泛關(guān)注，本文基于晝夜節(jié)律的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究成果，綜合分析影響卒中發(fā)病時(shí)間的深層次原因，探討相關(guān)危險(xiǎn)因素與晝夜節(jié)律之間的緊密聯(lián)系，以期為健全卒中防控策略指明新的方向[2]。

1 卒中的發(fā)病時(shí)間受晝夜節(jié)律的影響

現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，位于視交叉上核的中樞時(shí)鐘系統(tǒng)和位于肝臟、心臟等其他器官的外周時(shí)鐘系統(tǒng)共同構(gòu)成晝夜節(jié)律的同步機(jī)制，使人體的晝夜節(jié)律保持處于約24 h的時(shí)間周期[3]。臨床研究表明，卒中發(fā)病夜間0∶00～6∶00最低，上午6∶00～12∶00最高。缺血性卒中和出血性卒中差異不大，缺血性卒中多發(fā)于清晨醒后2 h，同樣，出血性卒中也具有清晨高發(fā)的特點(diǎn)[4-5]。大量的研究顯示卒中發(fā)病時(shí)間的晝夜差異與發(fā)病的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，血壓、血糖、血脂、Hcy等相關(guān)因素均不同程度受晝夜節(jié)律的影響，而晝夜節(jié)律紊亂增加了卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這可能是導(dǎo)致卒中發(fā)病存在顯著的晝夜差異并具有周期性變化的部分原因。因此，晝夜節(jié)律作為生物體固有的生命特征之一，理應(yīng)在健康管理和疾病防治的過程中受到高度重視。

2 影響卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素受晝夜節(jié)律的調(diào)控

2.1 血壓的晝夜節(jié)律變化影響卒中發(fā)病時(shí)間 晝夜節(jié)律通過影響血壓的正常調(diào)節(jié)模式，促使卒中在清晨和上午表現(xiàn)出高發(fā)的周期性特征。腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)活性、血液流變等使正常人血壓的晝夜變化趨勢(shì)呈“雙峰一谷”的長(zhǎng)柄形曲線，又稱“杓型血壓”，即隨早晨清醒起床而上升，日間持續(xù)處于較高狀態(tài)，晚上血壓逐漸下降，在睡眠過程中降至最低，凌晨1∶00～3∶00是最低狀態(tài)[6]。人醒后2 h內(nèi)，血壓升高應(yīng)≤25 mm Hg，夜間血壓相比白天下降不超過10%。血壓晝夜節(jié)律異常和晨峰現(xiàn)象是卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]。與杓型血壓相比，非杓型血壓的高血壓患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[8]。而晨峰現(xiàn)象可觸發(fā)動(dòng)脈硬化斑塊破裂和凝血瀑布，造成高血壓患者血栓栓塞的高發(fā)[9-10]。此外，獨(dú)立于動(dòng)態(tài)平均收縮壓及年齡因素的影響，清晨血壓每升高10 mm Hg，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加44%，頸動(dòng)脈粥樣硬化相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，特別是收縮壓每增加10 mm Hg，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加22%[11-12]。因此，保持晝夜節(jié)律的穩(wěn)定，降低晨峰血壓過度增高的危害，應(yīng)成為規(guī)避和預(yù)防卒中發(fā)病的重要措施。

2.2 血糖的晝夜節(jié)律變化影響卒中發(fā)病時(shí)間人的血糖水平受晝夜節(jié)律的影響，始終保持動(dòng)態(tài)平衡的節(jié)律性波動(dòng)，其趨勢(shì)表現(xiàn)為凌晨2∶00～3∶00最低，4∶00～6∶00以后逐漸升高，空腹血糖水平在清晨急劇升高或胰島素需求明顯增加被稱為“黎明現(xiàn)象”。黎明現(xiàn)象的產(chǎn)生是生長(zhǎng)激素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇、腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增多，伴隨胰島素抵抗增加、肝和外周組織胰島素降低等多種激素不平衡分泌引起的一種清晨高血糖狀態(tài)[13]。黎明現(xiàn)象引起的血糖異常波動(dòng)比絕對(duì)血糖水平更易對(duì)腦血管造成深遠(yuǎn)的負(fù)面影響，增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。而糖尿病作為卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，患者應(yīng)注重保持血糖的晝夜節(jié)律穩(wěn)定，減輕黎明現(xiàn)象的危害程度更是契合了高發(fā)時(shí)段內(nèi)降低卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的合理需求。

2.3 血脂的晝夜節(jié)律變化影響卒中發(fā)病時(shí)間 肝臟和腸道作為脂類物質(zhì)代謝的重要器官，也是外周時(shí)鐘系統(tǒng)的組成部分，在中樞時(shí)鐘系統(tǒng)的支配下，脂類物質(zhì)的吸收及載脂蛋白的生成都表現(xiàn)出晝夜節(jié)律的特征，而高脂血癥不僅加快了脂類在血管內(nèi)的沉積，而且脂類代謝的晝夜節(jié)律出現(xiàn)紊亂，加快了高血脂并發(fā)癥的形成過程，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的病變進(jìn)而增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。同時(shí)，引起動(dòng)脈粥樣硬化的全身性影響因素如造血及自身細(xì)胞活動(dòng)如內(nèi)皮細(xì)胞活化、巨噬細(xì)胞活動(dòng)和血管重塑均不同程度受到晝夜節(jié)律的控制[17]。由此可見，恢復(fù)脂類正常代謝的調(diào)節(jié)模式，是降低高血脂并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵性舉措，有助于降低卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 同型半胱氨酸的晝夜節(jié)律變化與卒中的發(fā)病時(shí)間 血漿中的Hcy表現(xiàn)出晝夜節(jié)律特征的濃度變化，其中，hClock基因是引導(dǎo)Hcy節(jié)律性波動(dòng)的關(guān)鍵基因[18]。有研究顯示，血漿Hcy每升高5 μmol/L，卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加59%，而Hcy每降低3 μmol/L，卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可降低約24%[19]。同時(shí)，血漿Hcy升高，可使患動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[20]，而高同型半胱氨酸血癥易出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、促血管平滑肌細(xì)胞增殖、增加血管僵硬度等多種病變進(jìn)而促發(fā)卒中。因此，合理調(diào)控Hcy正常的規(guī)律性波動(dòng)，避免引發(fā)晝夜節(jié)律的紊亂對(duì)于保護(hù)大腦血管功能和狀態(tài)進(jìn)而有效預(yù)防卒中在高發(fā)時(shí)段發(fā)病都大有裨益。

3 基于晝夜節(jié)律健全卒中防控策略

3.1 防治藥物的適時(shí)服用 晝夜節(jié)律現(xiàn)已成為時(shí)間藥理學(xué)的研究熱點(diǎn)，生物鐘基因被認(rèn)為可能是藥物潛在的作用靶點(diǎn)，因此，探究生物鐘基因與疾病、藥物、毒物的關(guān)系可為藥物使用及新藥開發(fā)提供新思路[21]。臨床上可根據(jù)卒中高危人群的血壓、血糖、血脂和Hcy等指標(biāo)的晝夜節(jié)律變化，適時(shí)調(diào)整用藥時(shí)間、劑量和劑型，注重發(fā)揮藥物的長(zhǎng)效作用，加強(qiáng)高發(fā)時(shí)段的重點(diǎn)防控，從而有效降低卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 生活方式的適時(shí)調(diào)整 建立正確的生活方式對(duì)于卒中的預(yù)防尤為重要。吸煙、缺乏鍛煉、飲酒、肥胖等不良生活方式不同程度誘發(fā)卒中的發(fā)病[22]。如吸煙易降低HDL-C、促進(jìn)血小板聚集、增加纖維蛋白原含量、加快動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；大量飲酒易激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)皮素、胰島素皮質(zhì)醇、交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制血管舒張，加上高鹽飲食都能夠引發(fā)血壓升高。更重要的是，以上不健康的生活方式，擾亂了中央及外周時(shí)鐘系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài)，破壞機(jī)體正常基礎(chǔ)代謝和生理功能，造成血壓、血糖、血脂等指標(biāo)的異常波動(dòng)，加劇了卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23-26]?；谝陨险J(rèn)識(shí)，針對(duì)卒中高危人群進(jìn)行生活方式的指導(dǎo)（少鹽、少油、低脂飲食、不抽煙、少飲酒、加強(qiáng)鍛煉等），干預(yù)和調(diào)整飲食、鍛煉、睡眠等行為活動(dòng)的時(shí)間，保持血壓、血糖、血脂及內(nèi)分泌正常的節(jié)律性變化，對(duì)于豐富和細(xì)化卒中的防控策略，提升卒中高危人群的生活質(zhì)量，以及全面防范和減低高發(fā)時(shí)段內(nèi)卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)都至關(guān)重要。

綜上所述，隨著卒中危險(xiǎn)因素的數(shù)量不斷增加，危害程度日益加深，基于晝夜節(jié)律探討卒中發(fā)病的時(shí)間規(guī)律和誘發(fā)機(jī)制，適時(shí)采取防控措施合理降低相關(guān)因素的危害，保持自身晝夜節(jié)律的穩(wěn)定，是改進(jìn)和完善卒中防控策略的新方向，對(duì)于降低高發(fā)時(shí)段內(nèi)卒中發(fā)病，促進(jìn)國(guó)民整體健康水平的顯著提高具有廣泛而深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意義。

【點(diǎn)睛】影響卒中發(fā)病時(shí)間的相關(guān)因素與晝夜節(jié)律密切相關(guān)，應(yīng)完善和健全卒中防控策略。