高密度脂蛋白膽固醇水平與小動脈閉塞型卒中的研究進展

郝瑞瀟，巫嘉陵

卒中因其高發(fā)病率、高致殘率而被人們廣泛關注。卒中所導致的經濟負擔及功能障礙嚴重降低了人們的生活質量。卒中可分為缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中事件約占所有卒中事件的87%[1]。其中，相較于大動脈閉塞型卒中所帶來的急性致殘性功能障礙，小動脈閉塞型（small artery occlusion，SAO）卒中常因其臨床癥狀較輕被患者及其家屬忽視。然而，反復多次小卒中復發(fā)所導致的遠期不良預后如步態(tài)不穩(wěn)、認知功能障礙、情感障礙、退行性改變等功能障礙，也同樣嚴重影響患者及家庭的生活質量。眾多研究已經揭示了“好的脂蛋白”——HDL-C水平的提高可降低心血管事件的殘余風險，而HDL-C與缺血性卒中之間的關系尚存爭議，并且與其亞型中的SAO卒中之間的關系尚不明確，本文就此問題進行綜述。

1 小動脈閉塞型卒中的概述

根據TOAST病因分型標準缺血性卒中分為5型：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因及不明原因型[2]。SAO卒中是由于穿支動脈閉塞所引起的缺血性卒中事件，沒有心源性栓子，且同側大動脈狹窄程度＜50%。在其他分類中亦被稱為腔隙性梗死[3]。流行病學研究表明SAO卒中約占缺血性卒中的25%[4]。其臨床癥狀為腔隙性綜合征，常表現為純運動性輕偏癱、純感覺性卒中、共濟失調-輕偏癱、構音障礙-手笨拙綜合征、感覺運動性卒中。腔隙性梗死患者因其責任動脈病變較小，神經功能缺損相對較輕，近期預后相對良好，病死率和致殘率較低，但復發(fā)率較高，并且在5年內的復發(fā)風險高達20%[5]。故進一步明確SAO卒中預后的危險因素及積極干預治療意義重大。

2 高密度脂蛋白的生物學特性

HDL顆粒主要由脂質和蛋白構成，其中蛋白質約65%為載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A-Ⅰ，12%～15%為ApoA-Ⅱ；除此之外，還存在著多種其他蛋白。HDL主要參與膽固醇的逆向轉運過程。ATP結合盒（ATP binding cassette，ABC）轉運蛋白介導巨噬細胞的游離膽固醇和磷脂流入ApoA-Ⅰ，形成preβ-HDL，然后由卵磷脂-膽固醇?；D移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，L-CAT）催化，形成成熟的α-HDL。此時膽固醇酯（cholesteryl ester，CE）可經膽固醇酯轉運蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）介導轉運至LDL或者VLDL。而TG的轉運方向則和膽固醇酯相反。肝臟經清道夫受體B類Ⅰ型（scavenger receptor class B member Ⅰ，SR-BⅠ）從成熟α-HDL中選擇性攝取膽固醇酯，或是經低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）來攝取LDL和VLDL中的膽固醇，并以膽汁酸的形式分泌到膽汁中進行排泄。HDL顆粒富含多種載體蛋白、酶等成分，具有大小、密度、組成等各種不同的復雜結構，決定了其在功能上的多樣性[6-7]。

3 高密度脂蛋白膽固醇抗動脈粥樣硬化的機制

HDL因其復雜的生物學特性而具有多種復雜的功能，有研究表明HDL-C濃度與動脈粥樣硬化疾病呈負相關，與其抗動脈粥樣硬化作用相關[8]。而小動脈因動脈粥樣硬化致動脈閉塞引發(fā)腔隙性梗死[9]。其可能存在如下機制。

HDL抗動脈粥樣硬化作用的最主要機制是膽固醇逆向轉運[10]。在動脈粥樣硬化斑塊中，HDL能去除斑塊內巨噬細胞衍生成的泡沫細胞中過量的膽固醇，主要通過以下幾個途徑：①水擴散；②ABCA1途徑；③ABCG1途徑；④SR-BI途徑；⑤內源性ApoE途徑[11]。HDL在靶細胞（包括血管壁中的內皮細胞和巨噬細胞）觸發(fā)信號傳導，引發(fā)一系列反應最后導致血管擴張、胰島素敏感性增加、促血管生成和內皮再生等效應[12-13]。

動物模型研究也證明了HDL經由SR-BI中的血小板和造血干/祖細胞（hematopoietic stem/progenitor cell，HSPC），導致磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號途徑的激活，具有減輕血小板活化和促HSPC增殖的作用[14]。另外在內皮細胞中還使一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活化，導致細胞遷移和增殖，并且抑制血管細胞炎性黏附分子的表達的激活，發(fā)揮強大的抗炎特性[13，15-16]。

S.L.M.Bakker等[17]的研究還發(fā)現腔隙性梗死患者的CO2血管反應活性受損，血清HDL-C水平減低，導致脂質沉積，增加了血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的通透性，影響了腦血管CO2反應活性，可能使血液成分如高碳酸等物質擴散到血管周圍空間而導致神經膠質和神經元損傷，從而導致腦梗死。

4 高密度脂蛋白膽固醇水平與小動脈閉塞型卒中的相關性

目前已有很多研究表明升高的HDL-C可降低缺血性卒中風險，然而與不同卒中亞型發(fā)生風險的相關性較少。D.L.Tirschwel等[18]的研究表明，較低的HDL-C水平與SAO卒中風險增加密切相關。一項日本的前瞻性研究通過對9個社區(qū)人群進行篩選，共納入30 736例目標人群進行分析，中位隨訪時間15年，共有296例冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）和1712例卒中事件，對卒中亞型分析后顯示HDL-C水平與SAO卒中的發(fā)生呈負相關，并且該研究表明SAO卒中在日本女性發(fā)病率較男性高[15]。

George Hindy等[19]的研究主要從基因水平對血脂在缺血性卒中及其亞型發(fā)展中的作用進行了分析，該研究納入了與缺血性卒中及其亞型相關的185個全基因組脂質相關單核苷酸多態(tài)性的數據，結果表明升高的HDL-C水平與SAO卒中的風險降低有關（OR0.79，95%CI0.67～0.90）。Framingham研究表明低水平的HDL-C（≤40 mg/dL）與缺血性卒中的風險增加有關。該研究在排除了單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNP）的敏感性及偏倚后，認為與HDL-C相關的47個SNP組成的復合遺傳風險評分與缺血性卒中無關。Framingham研究的樣本量比George Hindy等的研究少（301vs140 420），可能是導致不同結果的原因[20]。

卒中二級預防有效性（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）試驗的亞組分析結果顯示SAO卒中復發(fā)與年齡、男性、既往卒中、既往TIA、高血壓、糖尿病和吸煙史具有明顯的相關性，該研究并未表明血脂異常包括HDL-C水平與SAO卒中相關。原因可能與不同研究納入人群的標準不一有關[21]。總之，關于HDL-C水平與SAO卒中風險的相關性至今尚無明確的結論。

5 提升高密度脂蛋白膽固醇水平的措施

5.1 生活方式干預

5.1.1 飲食干預 隨著2013年西班牙的地中海飲食的預防作用研究（Prevención con Dieta Mediterránea，PREDIMED）結果公布以來，很多試驗相繼證實了地中海飲食具有明顯降低心血管風險的作用[22]。一項Meta分析表明地中海飲食可降低地中海地區(qū)及非地中海地區(qū)人們的缺血性卒中風險[23]。Antonino Tuttolomondo等[24]的研究表明地中海飲食與腔隙性梗死發(fā)病呈負相關。與此同時，Leandro R.Marques等[7]的研究結果也支持上述的結論，并且還表明低熱量、低碳水化合物飲食會增加HDL-C水平，與橄欖油相比，黃油能更好地提高HDL-C水平[25]。另外，水果、茶、葡萄酒及巧克力等食品含有的生物活性化合物如黃酮類化合物（益生菌、花青素等）可能與改善HDL-C水平相關[26]。

5.1.2 運動干預 地中海飲食中，在金字塔的最底端是適量運動及參與到社交活動中，這些也是健康生活方式的重要組成部分[22]。Leandro R.Marques等[7]的研究表明運動可以增加HDL-C水平。下面分別從運動類型、運動強度進行闡述。

5.1.2.1 運動類型 運動類型中有氧運動可以增加HDL-C的水平[7，27-28]。其可能原因為：一方面，從代謝角度，有氧運動與脂質及脂蛋白譜相關，通過促進卵磷脂-膽固醇?；D移酶（lecithin-cholesterol acyltransferase，L-CAT）的調節(jié)作用，抑制CETP將膽固醇酯轉移至其他脂蛋白，可有效升高HDL-C水平，降低LDL-C、TG、TC水平；另一方面，從遺傳學角度上可能有如下機制，過氧化物酶增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）是一類核轉錄因子超家族成員，具有調節(jié)ABCA1基因表達的能力，運動誘導PPAR激活，可能會刺激與逆向轉運相關的基因轉錄因子，增加巨噬細胞、淋巴細胞等細胞的ABCA1基因表達，并誘導ApoA-I膽固醇攝取增加，從而增加HDL-C和降低LDL-C[7，28]。

5.1.2.2 運動強度 運動強度按照計量單位（m/min）最常分為3種：低強度（18 m/min）、中強度（19～28 m/min）和高強度（≥29 m/min）。Leandro R.Marques等[7]的研究結果表明中等強度和低強度均可增加HDL-C水平，然而高強度有氧運動對HDL-C水平無明顯影響。Saleh Rahmati-Ahmadabad等[28]對大量動物實驗進行分析證實了中等強度至高強度運動比低強度運動對逆向轉運的影響更顯著，并且運動訓練少于4周對逆向轉運無顯著影響，即長期運動的獲益大于短期運動。另外一些動物實驗卻發(fā)現低強度運動對于逆向轉運沒有顯著影響[29-30]。這可能因為研究老鼠的種類不同而導致結果不同。

5.2 藥物干預 心腦血管病是以動脈粥樣硬化性血管病變?yōu)榛A的常見疾病，目前可能提高HDL-C水平的藥物有他汀類藥物、貝特類藥物、煙酸類藥物或CETP抑制劑和依折麥布。

5.2.1 他汀類藥物 2006年發(fā)表的強化降低膽固醇預防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels，SPARCL）試驗首次證明，大劑量的阿托伐他汀治療減少了近期卒中或TIA患者的卒中復發(fā)[31]。一項Meta分析表明，他汀類藥物能顯著降低非心源性栓塞性卒中患者的卒中和主要心血管事件風險，而與缺血性卒中亞型無關[32]。最近一項來自日本的他汀治療預防卒中復發(fā)的試驗（Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke，J-STARS）表明低劑量的普伐他汀降低了大動脈粥樣硬化卒中復發(fā)的風險，但對小動脈閉塞性卒中風險沒有影響[33]。Luis Castilla-Guerra等[34]闡述了他汀類藥物對缺血性卒中的一級和二級預防都有效，并且在他汀類藥物中添加非他汀類脂質修飾藥物可以降低卒中風險，如依折麥布等。目前關于他汀類藥物與CHD及缺血性卒中的研究很多，然而對于卒中亞型的臨床研究仍較少，仍需更多的臨床試驗進一步探索。

5.2.2 貝特類藥物 貝特類藥物主要作用是顯著降低TG水平，提高HDL-C水平，降低LDL-C水平。目前研究較多的是苯扎貝特，苯扎貝特可明顯提高HDL-C水平及降低TG水平，可降低心血管事件發(fā)生的風險，并且與其他貝特類藥物相比可降低2型糖尿病的發(fā)病率[35]。Deren Wang等[36]的研究也證明了貝特類藥物不僅可有效預防非致命性心肌梗死和血管性死亡，還可預防非致命性卒中。但他汀類藥物聯合貝特類藥物應用的臨床獲益尚不確定，且肌痛、肌炎等藥物相關不良反應增加，這是臨床使用中不能忽視的重要方面。

5.2.3 煙酸類藥物 煙酸是一種具有調脂作用的可溶性維生素。根據30項隨機對照試驗的Meta分析，煙酸可有效降低TG，升高HDL-C，同時輕度降低血漿TC和LDL-C[25]。雖然之前的小型臨床研究支持這一觀點，但最近的大型臨床試驗對合并低HDL/高TG的代謝綜合征患者的動脈粥樣硬化干預研究：對全球健康結局的影響（Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with low HDL/high triglycerides：Impact on Global Health outcomes，AIM-HIGH）試驗和心臟保護研究2-治療HDL降低血管性事件（Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，HPS2-THRIVE）試驗均未能揭示在他汀類藥物治療的基礎上，加入煙酸后會增加額外的臨床心血管獲益，均未發(fā)現血管性事件的進一步下降[37-39]。并且Jeffrey L.Probstfield等[40]對AIM-HIGH參與者進行平均3年的延長隨訪并未發(fā)現加入緩釋型煙酸可進一步減少心血管事件風險。這些數據表明，煙酸的臨床有益作用很可能取決于其在伴隨降脂治療的基礎上降低LDL-C的能力。雖然煙酸升高的HDL-C水平不能增加額外的臨床獲益，但是有研究表明煙酸可以用于輔助治療，以降低尚未達標患者的LDL-C和非HDL-C水平[41]。

5.2.4 膽固醇酯轉運蛋白抑制劑 2003-2017年間關于CETP抑制劑的4項大型試驗進入了Ⅲ期的臨床研究，分別是Torcetrapib的Torcetrapib/阿托伐他汀和阿托伐他汀對CHD患者的臨床心血管事件的預防作用（A Study Examining Torcetrapib/Atorvastatin And Atorvastatin Effects On Clinical CV Events In Patients With Heart Disease，ILLUMINATE）試驗、Dalcetrapib在近期發(fā)生急性冠脈綜合征的穩(wěn)定性CHD患者中的作用（A Study of RO4607381 in Stable Coronary Heart Disease Patients With Recent Acute Coronary Syndrome，Dal-OUTCOMES）試驗、Evacetrapib應用在高危血管疾病患者（A Study of Evacetrapib in High-Risk Vascular Disease，ACCELERATE）試驗和Anacetrapib的調脂作用評價（Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification，REVEAL）試驗。其中，ILLUMINATE 試驗、Dal-OUTCOMES試驗及ACCELERATE試驗均未能證實CETP抑制劑能提供心血管益處[42-44]。最后，REVEAL試驗證明Anacetrapib可減少接受他汀治療患者的心血管事件的發(fā)生[45]。然而，根據他汀相關研究的Meta分析結果，推斷Anacetrapib降低主要終點事件的發(fā)生很可能是通過降低LDL-C而不是升高HDL-C水平[46]。4項大型臨床試驗均以失敗而告終，導致人們對于提高HDL-C水平作用的質疑，學者們開始將研究焦點轉移到對HDL功能上的探究，而非HDL-C的水平上。

5.2.5 依折麥布 依折麥布主要作用是選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少膽固醇吸收。Erin A.Bohula等[47]的研究發(fā)現在近期發(fā)生急性冠脈綜合征的穩(wěn)定冠心病患者，在辛伐他汀治療基礎上加入依折麥布可進一步降低缺血性卒中的發(fā)生率。一項來自日本的研究通過對101例肥胖患者進行依折麥布10 mg干預治療，分別持續(xù)12周和24周的隨訪結果均表明HDL-C顯著升高[48]。一項Meta分析顯示10 mg依折麥布聯合20 mg阿托伐他汀治療相比他汀單藥治療可顯著升高HDL-C水平[49]。

5.2.6 其他 有一些研究報道了基于提高HDL的水平以增強膽固醇的逆向轉運，如HDL輸注或ApoA-Ⅰ模擬肽等靶向治療，但對臨床結局的有益效果尚不明確。目前ApoA-Ⅰ減少缺血綜合征（ApoA-Ⅰ Event Reducing in Ischemic Syndromes，AEGIS）試驗已對HDL模擬物CSL-112（由人ApoA-Ⅰ和磷脂酰膽堿組成）進行了研究，并且在其Ⅰ和Ⅱ期的試驗中證明CSL-112能提升ApoA-Ⅰ和preβ-HDL的水平，導致膽固醇輸出能力顯著增加，并且耐受性良好，無肝毒性[50-52]。盡管其Ⅲ期臨床試驗尚在招募中，但這些研究結果為改善HDL水平又提供了新的希望[53]。

綜上所述，HDL在膽固醇逆向轉運、抗炎、促進內皮細胞修復等過程中有著重要的作用，盡管HDL-C水平與小動脈閉塞型卒中之間的關系目前尚不明確，但由于卒中高發(fā)給大眾健康帶來的危害和沉重疾病負擔，健康生活方式是一種很有必要的重要卒中預防手段，建議提倡地中海飲食，并長期進行中低等強度訓練。關于HDL-C水平與缺血性卒中及其亞型之間的關系及如何通過改善HDL-C水平或功能來預防卒中仍需大量臨床試驗來驗證。

【點睛】本文對血清HDL-C水平與小動脈閉塞型卒中的相關性研究進展進行了回顧性總結，為臨床醫(yī)師及醫(yī)學研究者評估小動脈閉塞型卒中與血清HDL-C之間的相關性提供參考，并給予患者生活方式及用藥方面的指導。