卒中早期康復(fù)研究進展

王巍，巫嘉陵，2

腦血管病是一類具有高發(fā)病率、高致死率及高致殘率的疾病，該疾病給家庭及社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)。目前普遍認(rèn)為卒中后，在病情允許的前提下應(yīng)盡早啟動康復(fù)治療，但開始康復(fù)治療的最佳時機、康復(fù)強度及獲益情況仍無明確定論。下面就卒中康復(fù)機制及近年來在卒中康復(fù)方面的研究進展作一綜述。

1 卒中康復(fù)機制

研究表明腦缺血損傷后會觸發(fā)一系列缺血瀑布反應(yīng)，這一系列反應(yīng)共同驅(qū)動大腦神經(jīng)組織重組和再生，這是神經(jīng)自發(fā)修復(fù)的細胞組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。神經(jīng)系統(tǒng)這種在結(jié)構(gòu)和功能上的自身修改以適應(yīng)環(huán)境變化的能力，稱為神經(jīng)可塑性。研究人員一直假設(shè)卒中后早期神經(jīng)可塑性可以被增強及延長，基于這一假設(shè)開展的臨床研究尚未取得一致性結(jié)論。卒中后早期康復(fù)可以減輕炎癥反應(yīng)、抑制細胞凋亡、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、誘導(dǎo)血管生成、促進神經(jīng)再生、突觸重建等發(fā)揮神經(jīng)保護作用[1]。下面簡要概述早期康復(fù)與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)免疫的關(guān)系，為卒中后早期康復(fù)獲益提供理論依據(jù)。

1.1 康復(fù)與神經(jīng)可塑性 大腦組織結(jié)構(gòu)變化是卒中后神經(jīng)可塑性和功能恢復(fù)的基礎(chǔ)。動物模型研究顯示腦缺血后，不僅在皮層梗死灶周圍出現(xiàn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的可塑性變化，在梗死灶遠隔部位也出現(xiàn)樹突和軸突的一系列重構(gòu)性改變；促進突觸形成的生長因子信號可在卒中后3 d檢測到，在7～14 d達到高峰，這一過程與卒中后臨床癥狀自發(fā)恢復(fù)時間一致[2]。卒中后，腦組織缺血還會引發(fā)新生血管生成，大鼠卒中后10 d內(nèi)就出現(xiàn)大量的新生血管形成，形成側(cè)支循環(huán)，為缺血組織提供血液供應(yīng)[3]。同時新生血管也可以作為支架，支持神經(jīng)干細胞從室管膜下區(qū)的儲集層遷移到梗死灶[4]。Jing Luo等[5]通過缺血性卒中大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)康復(fù)訓(xùn)練可以促進卒中大鼠的功能恢復(fù)，并減少梗死體積，這可能是由于康復(fù)訓(xùn)練促進了神經(jīng)干細胞在病灶側(cè)室管膜下區(qū)增殖、遷移及神經(jīng)干細胞在受損紋狀體的分化；而其中趨化因子受體4/基質(zhì)細胞源性因子-1通路參與了與運動鍛煉介導(dǎo)的神經(jīng)干細胞增殖和遷移，但與神經(jīng)干細胞的分化無關(guān)。

神經(jīng)組織重組是卒中后神經(jīng)可塑性的基本要素之一，這一過程是受損大腦的功能轉(zhuǎn)移到其他未受損大腦區(qū)域的過程。小鼠卒中后1～3 d內(nèi)，刺激小鼠患側(cè)肢體時，健側(cè)大腦皮層產(chǎn)生活動，表明感覺輸入重組至健側(cè)半球；卒中后1～2周，大腦活動回到受損的半球，存留的邊緣皮質(zhì)承接受損大腦的功能[6]。許多fMRI和PET研究已經(jīng)證明在人類的運動和語言功能恢復(fù)過程中也發(fā)生著相同的重塑過程[7]。動物模型研究顯示功能轉(zhuǎn)移回受損半球的程度與功能恢復(fù)的程度呈正相關(guān)[8]。盡管這些研究表明在人類和動物這種神經(jīng)重塑過程是相似的，但是人類大腦皮層重組時間與動物模型并不完全吻合，動物從活動鍛煉開始到轉(zhuǎn)移至受損半球大概需要2周時間，而人類自發(fā)恢復(fù)時間至少需要3個月。因此，人類最長神經(jīng)可塑性時間窗目前尚不完全清楚。

1.2 康復(fù)與神經(jīng)免疫 康復(fù)治療可以調(diào)節(jié)炎癥因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、細胞凋亡、血管生成、干細胞遷移等過程，從而促進神經(jīng)功能恢復(fù)。Ying Zhang等[9]研究缺血性卒中大鼠模型表明，康復(fù)訓(xùn)練可以降低促炎因子的表達水平，從而對腦缺血再灌注損傷起到神經(jīng)保護作用。Myoung-Hwa Lee等[10]通過缺血性卒中沙土鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，平板運動訓(xùn)練可以減輕卒中后缺血誘導(dǎo)的皮層細胞凋亡，減少卒中后遺癥，促進神經(jīng)功能的恢復(fù)。目前與卒中預(yù)后相關(guān)，研究最廣泛的是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。BDNF是神經(jīng)生長因子家族中的一員，它參與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化、腦缺血損傷后的神經(jīng)元存活及抑制細胞凋亡等多個卒中后恢復(fù)的病理生理環(huán)節(jié)。BDNF在突觸可塑性中發(fā)揮重要作用，可能在卒中后認(rèn)知恢復(fù)中也發(fā)揮重要作用[11]；大鼠大腦中動脈閉塞模型中，外源性給藥BDNF可減少梗死體積，改善感覺運動功能[12]。由于BDNF在卒中康復(fù)中發(fā)揮著重要作用，因此增加外源性BDNF可能是改善卒中后功能恢復(fù)的潛在干預(yù)手段[13]。缺血性卒中可引起海馬區(qū)細胞凋亡，從而導(dǎo)致記憶損傷。沙鼠腦缺血模型研究證明，跑步機訓(xùn)練可以增強BDNF的表達和細胞增殖，減少細胞凋亡[14]。有報道稱，缺血性卒中后大鼠模型，與不運動的大鼠相比，平板運動訓(xùn)練提高了堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達水平，促進神經(jīng)康復(fù)，減少梗死體積，并上調(diào)了血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體2（FIK-1）/CD34、微囊蛋白-1（caveolin-1）及VEGF的表達水平，通過調(diào)節(jié)caveolin-1/VEGF通路，促進bFGF誘導(dǎo)神經(jīng)和血管生成[15]。

2 卒中早期康復(fù)證據(jù)

2.1 缺血性卒中 許多缺血性卒中動物模型研究表明，卒中后24～48 h開始進行運動鍛煉的動物與延遲運動訓(xùn)練或不進行運動訓(xùn)練的動物相比，行為預(yù)后更好，缺血體積更小[1，16]。目前認(rèn)為卒中后強迫臥床的觀點是錯誤的，盡早讓患者活動可以預(yù)防并發(fā)癥并促進功能恢復(fù)。最大和最有說服力的試驗是多中心的隨機對照試驗——卒中后超早期康復(fù)（A Very Early Rehabilitation，AVERT）試驗，AVERT試驗采取了超早期康復(fù)（very early mobilization，VEM）方案，該方案由三個核心要素組成：①卒中發(fā)生后24 h內(nèi)更早啟動；②關(guān)注離床活動（out of bed，OOB）（坐、站、走）；③在標(biāo)準(zhǔn)護理中增加至少3個OOB療程[17]。AVERT試驗發(fā)現(xiàn)VEM組卒中后3個月獲得良好預(yù)后（mRS 評分0～2分）概率較常規(guī)對照組（常規(guī)對照組通常也在卒中后24 h內(nèi)啟動，但離床活動數(shù)量少）顯著降低。兩組在康復(fù)強度上差異很大，VEM干預(yù)組OOB平均時間幾乎是對照組的3倍（201.5 minvs70 min），這可能比首次活動時間差異對結(jié)果的影響更大，組間差異最大的并發(fā)癥是卒中進展，但無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，AVERT試驗可能證明超早期、劇烈的活動與梗死擴大有關(guān)。作為一項實用試驗，AVERT缺乏卒中分型，如果根據(jù)亞型分析治療效果，或者根據(jù)亞型分層后隨機化分組，可能會更好地確定干預(yù)受益（或有害）人群。為進一步確定最佳的OOB活動時間、頻率和數(shù)量，AVERT研究組對所有受試者進行劑量-反應(yīng)分析，他們研究了3種劑量特征：①卒中后第一次活動的時間；②每天OOB活動次數(shù)的中位數(shù)；③每天OOB活動分鐘數(shù)的中位數(shù)。該分析結(jié)果顯示短且更頻繁的早期活動，每次不超過10 min，至少每天2次，可耐受前提下大于10次（沒有上限），可以增加卒中后重獲功能獨立的機會；分析結(jié)果還顯示保持首次活動的時間和每天的量不變，每天每增加一次OOB治療，獲得良好預(yù)后的概率增加了13%，相反，保持首次活動的時間和活動頻率不變，增加OOB活動的時間，降低獲得良好預(yù)后的概率[18]。

2017年發(fā)表在Stroke上的一項多中心隨機對照試驗——卒中后超早期主動活動（Active Mobility Very Early After Stroke，AMOBES）試驗，該試驗在卒中72 h內(nèi)開始活動，比較每天20 min的軟物理治療（是被動范圍的運動鍛煉，旨在預(yù)防與靜止相關(guān)的并發(fā)癥，每周至少5 d，作為對照組）與強化軟物理治療（是在對照組基礎(chǔ)上每天增加45 min的主動強化運動，作為觀察組）對功能恢復(fù)及臨床預(yù)后的影響。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組和對照組在改善運動功能恢復(fù)及臨床預(yù)后方面類似，提示極早期、強化的運動鍛煉在促進卒中后運動功能恢復(fù)方面無效，但是這個結(jié)論可能只適合嚴(yán)重卒中[19]。

2014年P(guān)urusotham Chippala等[20]為了觀察急性卒中后早期康復(fù)的啟動時間、強度、頻次及作用效果，比較了標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)和早期康復(fù)的臨床效果。標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)定義為每天45 min的被動和（或）主動運動，治療方案由治療師制定，治療7 d或直到出院。早期康復(fù)為早期干預(yù)組，是在標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)基礎(chǔ)上，需額外增加每次OOB活動5～30 min，每天至少2次，治療7 d，但首次康復(fù)時間是根據(jù)患者實際耐受狀況，在發(fā)病24 h內(nèi)啟動。早期干預(yù)組比標(biāo)準(zhǔn)組開始時間平均早12 h（早期干預(yù)組平均18 h，標(biāo)準(zhǔn)組平均30 h）。主要終點是從基線至出院時Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）改善情況。該研究結(jié)果顯示在出院及3個月隨訪時，早期干預(yù)組的功能改善狀況都顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)對照組，這表明在常規(guī)康復(fù)基礎(chǔ)上的早期康復(fù)干預(yù)，有助于改善急性卒中后功能恢復(fù)。

一項來自日本國家性住院患者數(shù)據(jù)庫研究分析，該研究試圖闡明rt-PA溶栓后卒中患者接受早期康復(fù)治療與預(yù)后之間的關(guān)系。在研究中，早期康復(fù)定義為入院當(dāng)天或第2天就開始的任何類型的物理治療或作業(yè)治療，對照組定義為入院第3天開始的康復(fù)訓(xùn)練。主要終點是觀察出院時功能獨立性（mRS 0～2分），次要終點是觀察安全性，包括發(fā)病后7 d、30 d和90 d的死亡率及入院后顱內(nèi)出血的發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，兩組在安全性方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，而出院時功能獨立的比例早期康復(fù)組高于對照組（41.2%vs36.6%，P＜0.001），校正混雜因素后的多元邏輯回歸分析顯示卒中后早期康復(fù)與功能獨立性顯著相關(guān)[21]。該研究為rt-PA溶栓后患者早期康復(fù)的療效和安全性提供了證據(jù)，表明靜脈溶栓后早期康復(fù)更有可能獲得功能獨立，且未增加不良結(jié)局。

一項關(guān)于輕中度缺血性卒中患者早期康復(fù)的隨機對照試驗，針對不同的干預(yù)時間（24 hvs48 h）及干預(yù)強度（常規(guī)vs強化）進行分析，該試驗納入發(fā)病24 h內(nèi)入住卒中單元的缺血性卒中患者（首次或復(fù)發(fā)），受試者隨機分為3組：早期常規(guī)組（干預(yù)時間：發(fā)病24～48 h；干預(yù)強度：離床活動＜1.5 h/d），早期強化組（干預(yù)時間：發(fā)病24～48 h；干預(yù)強度：離床活動≥3 h/d），超早期強化組（干預(yù)時間：發(fā)病24 h內(nèi)；干預(yù)強度：離床活動≥3 h/d），主要終點是觀察3個月時的良好預(yù)后（mRS 0～2分）。試驗共分析248例患者（早期常規(guī)組80例，早期強化組86例，超早期強化組82例），3個月隨訪，早期強化組良好預(yù)后率最高（53.5%，n=46），其次為早期常規(guī)組（45%，n=36），超早期強化組獲得良好預(yù)后率最低（37.8%，n=31）。該研究表明，卒中后24～48 h進行強化康復(fù)訓(xùn)練可能是有益的，卒中后24 h內(nèi)進行強化康復(fù)訓(xùn)練并不能獲得3個月的良好預(yù)后[22]。

2.2 出血性卒中 相較于缺血性卒中，專門針對出血性卒中早期康復(fù)治療的研究極少。我國進行了一項專門針對腦出血的多中心隨機對照研究，該研究納入243例腦出血患者被隨機分為早期康復(fù)組和標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)組，主要終點是隨訪6個月生存率，次要終點是觀察3個月、6個月的功能預(yù)后及生活質(zhì)量、精神狀態(tài)等（通過改良BI、調(diào)查問卷及抑郁量表）。早期康復(fù)組（48 h內(nèi)開始康復(fù)）與標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)組（第7天開始康復(fù)）的康復(fù)強度相當(dāng)。結(jié)果顯示在6個月后，接受標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)的患者死亡率更高（校正HR4.44，95%CI1.24～15.87），6個月時的功能預(yù)后、生活質(zhì)量及精神狀況都更有利于早期康復(fù)組，該研究表明腦出血后48 h內(nèi)開始康復(fù)可提高卒中后6個月的生存率和功能預(yù)后[23]。該試驗為腦出血患者早期康復(fù)獲益提供了有利證據(jù)。并且這一觀點在其他試驗中同樣被證實，腦出血患者早期康復(fù)（出血后24 h內(nèi)開始康復(fù)）較對照組日?；顒幽芰Γ╝ctivity of daily living，ADL）評分更高，運動功能恢復(fù)更好[24]。

Mona N.Bahouth等[25]觀察了漸進性活動對神經(jīng)重癥監(jiān)護室（neurocritical critical care unit，NCCU）內(nèi)原發(fā)性腦出血患者的影響，漸進性活動計劃由多學(xué)科醫(yī)師團隊根據(jù)患者精神狀態(tài)和運動功能個體化制定，觀察早期漸進性活動的安全性及有效性。結(jié)果顯示漸進性活動干預(yù)是安全的，無與活動相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)惡化、低血壓、跌倒或腦組織中線移位等不良事件，漸進性活動更可能使患者在腦出血后第一周內(nèi)開始活動，且死亡率與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。

Tanja Karic等[26]進行了一項前瞻性研究，旨在觀察動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）早期康復(fù)對并發(fā)癥（急性期及發(fā)病90 d內(nèi)）的影響，試驗分為對照組及早期康復(fù)組，對照組接受標(biāo)準(zhǔn)治療，早期康復(fù)組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上進行早期康復(fù)（術(shù)后第1天）。比較兩組患者發(fā)生腦血管痙攣、aSAH合并腦梗死、急慢性腦積水、肺栓塞和血栓栓塞并發(fā)癥的頻率和嚴(yán)重程度。該研究結(jié)果表明aSAH術(shù)后早期康復(fù)安全可行。早期和較高程度的康復(fù)訓(xùn)練不但不會增加神經(jīng)外科并發(fā)癥，反而會降低aSAH后腦血管痙攣發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度。

另一項研究探討了aSAH后輕度鍛煉（物理和作業(yè)治療）對預(yù)防腦血管痙攣等并發(fā)癥的影響，該研究包括臨床試驗及動物實驗兩部分。臨床試驗部分：對80例aSAH患者進行回顧性分析，分為輕度鍛煉加走動組（鍛煉治療15～45 min/d，每天只要可能就隨時走動）、輕度鍛煉無走動組（不臥床，在輪椅上活動，同時進行主動活動鍛煉）及無活動鍛煉組（由于病情嚴(yán)重，四肢只能進行被動活動鍛煉）。動脈瘤夾閉后病情允許情況下開始活動治療，比較活動組與無活動組血管痙攣和并發(fā)癥情況，結(jié)果顯示活動組（第4天前）可顯著降低癥狀性血管痙攣的發(fā)生率，但在其他并發(fā)癥方面兩組之間并無差異。動物實驗部分：將18只嚙齒動物分為三組（對照組，不運動的SAH組及輕度運動的SAH組）。第5天，摘除腦干分析損傷標(biāo)志物——誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），結(jié)果顯示SAH組iNOS顯著高于對照組，但SAH運動組與非運動組iNOS無統(tǒng)計學(xué)差異，證實運動鍛煉并未促進神經(jīng)元損傷，因此認(rèn)為早期活動能顯著降低SAH術(shù)后血管痙攣[27]。

綜上所述，臨床前期實驗及臨床試驗均顯示卒中后超早期康復(fù)（即在卒中后24 h內(nèi)）康復(fù)強度過大可能是有害的，但小劑量、低頻次的康復(fù)訓(xùn)練可能有益。卒中后24 h以后，各種類型的康復(fù)似乎是安全的。目前早期康復(fù)主要著重于缺血性卒中，且缺少不同分型卒中的早期康復(fù)研究。隨著卒中超早期靜脈溶栓及血管內(nèi)治療技術(shù)應(yīng)用日益廣泛，此類患者早期康復(fù)是否有益缺少相關(guān)研究。由于腦出血患者早期活動可能會導(dǎo)致急性期神經(jīng)功能惡化及血流動力學(xué)不穩(wěn)定，針對出血性卒中的相關(guān)康復(fù)研究開展較少。早期康復(fù)的介入時間、治療劑量及獲益人群仍不明確。因此，卒中后超早期康復(fù)治療仍需大量高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以進一步為臨床工作提供指導(dǎo)及理論依據(jù)。

【點睛】卒中發(fā)病率高，很多卒中患者預(yù)后存在神經(jīng)功能障礙，康復(fù)是改善卒中預(yù)后的有效方法。本文從卒中康復(fù)機制及早期康復(fù)證據(jù)方面進行了綜述。