體表12導聯心電圖指標與心臟再同步化治療反應效果的研究進展

張妮瀟 華偉

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)有反應的評價標準包括NYHA心功能分級改善至少1級、左室收縮末容積(LVESV)減少≥15%、左室射血分數(LVEF)增加≥10%、6 min步行距離(6MWD)增加>10%、未因心力衰竭(簡稱心衰)再住院或心臟移植等[1-2]。盡管CRT植入指征篩選嚴格，仍有高達30%患者未達到預期臨床效果，因此，術前準確預測CRT優(yōu)化效果對于心衰患者選擇恰當治療方案具有重要意義。心電圖檢查方便、經濟，資料獲取相對容易，一些國內外研究已將其作為CRT反應效果臨床試驗的預測指標，筆者將近幾年研究作一綜述。

1 PR間期

基線PR間期作為預測因子判斷CRT反應性的研究相對較少，PR間期延長的標準有所不同。MADIT-CRT研究篩選植入帶有除顫功能CRT(CRT-D)的非左束支傳導阻滯(LBBB)、寬QRS患者，在PR間期≥230 ms患者中，與植入埋藏式心臟轉復除顫器(ICD)患者相比，CRT-D治療可顯著降低73%心衰/死亡風險和81%全因死亡風險；在PR間期<230 ms患者中，CRT-D植入未見獲益，甚至有使全因死亡風險增加1倍的趨勢[3]。此觀察結果說明基線PR間期是非LBBB、輕度心衰及合并寬QRS波群患者發(fā)生心血管事件的預測因子。同時，基線PR間期對于有利預后及不良預后的這種強有力的雙向預測價值也提示在非LBBB患者中，伴PR間期延長的患者植入CRT-D獲益的主要原因可能并不在于糾正左室失同步，更可能是得益于生理性房室順序型起搏恢復，左室舒張期充盈增加及心室收縮前二尖瓣返流減少[3]。

小樣本回顧性研究分析體表12導聯心電圖指標與CRT超反應的關系，連續(xù)入選2008年2月至2012年11月植入CRT的患者，入選標準是QRS波時限≥ 120 ms、紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級、優(yōu)化藥物治療無效，以及LVEF≤0.35，排除標準是電極移位、雙心室起搏比例低于90%。研究者最終納入101例患者，其中32例在隨訪12個月后發(fā)生超反應，CRT超反應者與無反應者相比，基線PR間期無顯著差異，單因素Logistic回歸分析顯示PR間期(每10 ms)不是CRT超反應的獨立預測因素(P=0.710)[4]。Lee 等[5]根據PR間期截點值200 ms將403例植入CRT-P/-D患者分為兩組，觀察指標包括CRT反應性及全因死亡，結果顯示PR間期延長是CRT反應不佳的獨立預測因子，但與生存獲益無顯著相關性。然而，Freidman 等[6]根據PR間期截點值230 ms將26 451例CRT-D患者分為兩組，隨訪中位值34個月，結果顯示PR≥230 ms增加隨訪期內心衰或死亡風險。

此外，對于LBBB或非LBBB患者的臨床獲益也存在爭議。Rickard等[7]納入472例合格患者，入選標準是LVEF≤0.35、QRS波時限≥120 ms、有美國社保的患者，排除標準是持續(xù)性心房顫動(簡稱房顫)或術前起搏心律的患者，觀察死亡、心臟移植、左室輔助裝置等復合終點事件發(fā)生，結果顯示PR間期延長(≥200 ms)可預測LBBB患者不良預后，但與非LBBB患者預后無相關性。PR間期可能影響CRT患者預后的原因尚不明確。對于自身PR間期延長而影響到心室舒張期充盈和二尖瓣返流的患者，CRT治療是有效的；而對于本身就存在心房內傳導延遲需要延長PR間期的患者，人為縮短PR間期反而可能會損害心功能。PR間期延長可能意味著右束支傳導阻滯，故影響CRT治療效果。非LBBB患者在該研究中僅占40%，對于此類患者PR間期延長預測結局事件的效力欠缺，而且目前指南已明確指出LBBB合并寬QRS波群對CRT的反應性優(yōu)于非LBBB患者，所以比較PR間期延長對于LBBB患者和非LBBB患者植入CRT后的影響暫時沒有進一步討論的價值。

2 QRS波時限及形態(tài)

CRT對于慢性心衰患者主要解決的是LBBB的問題，右束支傳導阻滯及右室內傳導速度減慢同樣可以引起QRS波時限延長，對于此類患者CRT治療效果不明確。QRS波時限及形態(tài)在一定程度上可以提示LBBB。有研究表明CRT超反應患者術后QRS波時限較短，較術前QRS波時限明顯縮短，CRT植入術后QRS波時限及相對QRS波時限縮短是CRT超反應的獨立預測因子[4]。目前指南認為QRS波群是CRT治療有反應的重要預測因子，也是CRT植入適應證重要入選標準之一。但也有部分CRT患者的QRS波時限并未縮短，心功能也能得到改善[8]。

周夢垚等[9]入選51例CRT(D)患者，隨訪至少6個月后觀察心電圖對CRT反應性的預測價值，結果發(fā)現CRT反應組碎裂QRS波(fQRS)明顯少于無反應組，QRS波時限明顯短于無反應組，QRS波時限可以預測CRT反應性，最佳截點值是125 ms。部分CRT術后無反應的患者同樣存在LBBB[10]。既往研究中經典完全性LBBB(CLBBB)的診斷標準是QRS波時限>120 ms、V1導聯呈QS或rS型，I導聯或V6導聯寬大R波且無Q波[11]。即使按照這樣的標準篩選患者，仍有部分CLBBB患者對CRT治療反應效果不佳，這是因為約30%的“CLBBB”患者實際上并不存在真正的CLBBB，而是僅有左室擴大和/或不完全性LBBB[12]，這表明在傳統(tǒng)標準診斷下的CLBBB并不能完全代表心臟機械收縮不同步。因此，我們需要重新評估左室收縮不同步及CLBBB的診斷標準。國外學者Strauss等[13- 14]首次提出“真性LBBB”的概念，來表示左束支完全喪失傳導功能。新標準在原有診斷標準基礎上增加的內容包括V1導聯終末有負向成分，QRS波時限男性≥140 ms/女性≥130 ms，V1、V2、V5、V6、I和/或aVL導聯中至少有2個導聯QRS波中部有切跡或含混不清。陳欣等[15]將357例符合傳統(tǒng)LBBB的患者分為真性LBBB組和非真性LBBB組，統(tǒng)計比較基線資料的差異，結果與非真性LBBB組相比，真性LBBB組年齡、臨床診斷心衰的比例及LVEF<0.35的比例更高。Iiya等[16]回顧性分析行半導體SPECT檢查的41例真性CLBBB患者與53例經典CLBBB患者，比較2組間左室同步性的差異，結果顯示真性CLBBB患者左室同步性較差，但二組在LVEF、左室舒張末容積、左室舒張末內徑(LVEDD)上無顯著差異。多因素回歸分析顯示真性CLBBB、LVEF及左室舒張末容積均是左室不同步的獨立預測因子(P<0.05)。簡立國等[17]根據真性CLBBB、經典CLBBB和非特異性室內傳導阻滯(IVCD)的診斷標準，將52例接受CRT治療的慢性心衰患者分為3組，比較三組基線臨床資料、隨訪6個月患者的LVEDD、LVEF及紐約心臟協會(NYHA)心功能分級和6MWT，結果發(fā)現術后6個月，真性CLBBB組LVEDD及NYHA心功能分級最低，而LVEF和6MWT最高(P均<0.05)。同樣地，Hadjis等[12]將231例植入CRT的慢性心衰患者分為真性LBBB、經典LBBB和非LBBB組，平均隨訪44個月后發(fā)現真性LBBB組QRS時限縮窄最明顯，LVEF明顯增加，和經典LBBB相比，真性LBBB的患者死亡風險明顯降低(OR0.49, 95%CI0.24～0.99;P=0.046)。然而，Garcia-Seara等[18]將198例LBBB植入CRT患者分為非真性LBBB組和真性LBBB組，平均隨訪5.5年，觀察CRT反應性(左室收縮末容積減少≥15%或者LVEF增加≥5%)和死亡事件，結果發(fā)現真性LBBB組有較好的反應趨勢，其死亡風險較非真性LBBB有降低趨勢(HR0.55，95%CI0.22～1.15,P=0.084),心衰住院風險明顯低于非真性LBBB組(HR0.45，95%CI0.21～0.90，P=0.029)。

van Stipdonk等[19]回顧性分析1 492例CRT患者基線LBBB形態(tài)、QRS波時限和QRS波面積與全因死亡、心臟移植及左室輔助裝置植入的關系，平均隨訪3.4年發(fā)現QRS波面積能更好預測事件及心臟超聲下的CRT反應，無論患者有無LBBB、是否QRS時限≥150 ms。文中QRS波面積需要通過提取心電圖文檔中的原始數字信號，利用定制的Matlab軟件將標準12導聯心電圖信號轉換成3個正交的心電向量(X、Y、Z)，分別計算每個向量曲線下區(qū)域面積QRS面積，X、 QRS面積，Y和QRS面積，Z，計算公式是QRS面積=(QRS面積，X2+ QRS面積，Y2+QRS面積，Z2)1/2。

慢性心衰與心室重構相互關聯，這類患者的心肌存在不同程度凋亡，纖維結締組織增生，導致心肌瘢痕發(fā)生。Selvester QRS積分系統(tǒng)是一種利用心電圖指標來評估心肌梗死后心肌瘢痕量的有效方法，通過計算Ⅰ、Ⅱ、aVL、aVF和V1～V6導聯Q波、R波持續(xù)時間，Q波、R波、S波振幅以及R波/Q波和R波/S波比率，按照評分標準累計疊加，每一分代表3%的左室心肌瘢痕面積，總分為32分[20]。有研究將其用于評估CRT患者臨床預后，結果發(fā)現平均隨訪2.4年后，在CRT-D患者中，調整混雜因素后QRS評分高不是心衰和死亡的獨立預測因素，但在LBBB亞組中，QRS積分和心衰、死亡顯著相關。然而不管是CRT-D組或是LBBB亞組，QRS積分和LVEF緩慢增加、LVESV緩慢縮小明顯相關，無論是否調整混雜變量[20]。

另一個可以反映心肌纖維化或心肌瘢痕的指標則是fQRS，其與心肌瘢痕、冠狀動脈慢血流、早期心功能不全及CRT反應性均有相關性[21-22]。國外有一項研究根據有無fQRS將65例CRT心衰患者分成兩組，比較CRT術后反應性，無fQRS組CRT反應性較好，無fQRS是CRT有反應的獨立預測因素(OR：4.553，95%CI：1.345～15.418，P=0.015)，研究者認為fQRS或許可以幫助篩選適合CRT植入的患者[23]。更有研究深入分析fQRS波中碎裂波(f-QRS)時限、碎裂波時限/QRS波時限(f-QRS/t-QRS)比值及Q波至fQRS波起始時限(Q-f間期)對CRT反應性的影響，研究納入38例伴有fQRS波的非缺血性擴張型心肌病(簡稱擴心病)植入CRT患者，觀察CRT反應情況，結果發(fā)現CRT無反應患者f-QRS時限較長、f-QRS/t-QRS比值較高、Q-f間期較短，在多因素分析中Q-f間期是CRT反應性的獨立預測因素，預測的最佳截點值為32.5 ms，敏感度和特異度分別為83.3%和85.7%[24]。Basaran等[25]納入20例非缺血性心肌病、竇性心律(簡稱竇律)和窄QRS波患者，分析fQRS波和晚期軋增強(LGE)、心室收縮不同步的關系，結果發(fā)現在非缺血性心肌病伴窄QRS波患者中，f-QRS與心室內收縮不同步和內膜下心肌纖維化有關。然而Ahn等[26]分析190例心肌梗死患者的fQRS波和造影劑延遲強化心臟核磁共振(DE-CMRI)檢查的關系，結果發(fā)現fQRS波診斷LGE的靈敏度和特異度分別是66.7%、40.0%，而受試者工作曲線下面積是0.53，結果說明fQRS波診斷心肌透壁損傷的效力欠佳。所以說，fQRS波可能并不能總是代表心肌纖維化，但總能代表心室不同步。短Q-f間期的原因可能是近端傳導通路周圍心肌纖維化或者收縮不同步(例如在左室前壁)，因此可能不能被CRT糾正；相反，長Q-f間期可能是因為遠端傳導通路纖維化或電不同步(如在左室側壁)，CRT的左室電極起搏最優(yōu)部位恰好位于左室側壁或側后壁，這種不同步可能對CRT治療有反應。這與LBBB心室肌激動模式相似，即QRS波前40 ms為右室激動部分，剩下的則是左室激動部分[24]。

3 心臟基本節(jié)律

房顫和心衰往往同時存在，房顫的發(fā)生可加重心衰進程，增加患者的死亡率。CRT患者臨床預后的改善得益于竇律下通過起搏雙心室提高雙心室收縮同步性。CRT患者合并快房顫時，因為心房、心室失同步及心室率快于CRT設定的基礎頻率，所以雙心室起搏比例(BIVP%)減少[27]。Boriani等[27]隨訪1 404例基線為竇律、無持續(xù)性房顫病史的CRT患者，觀察房顫發(fā)生率、房顫心室率及BIVP%，中位隨訪18個月，結果發(fā)現房顫發(fā)生率為32%，年齡和未控制的心室率是心衰住院及死亡的獨立危險因素；BIVP%和心室率呈負相關；持續(xù)性或永久性房顫、未控制的心室率均可以預測BIVP%<95%。然而，Himmel等[28]納入276例CRT患者，隨訪(12±3)個月，結果顯示1年后房顫藥物控制組的BIVP%較竇律組和房顫房室結消融組低10%，但是臨床預后并沒有顯著差異。2019年發(fā)表的一篇meta分析匯總最開始至2017年8月30日發(fā)表的相關文章，薈萃后發(fā)現房顫會降低CRT治療效果，但是進行房室結消融的房顫患者可以從CRT中獲益[29]。華偉等[30]觀察8例成功行房室結消融的房顫患者植入CRT的反應效果，結果發(fā)現患者LVEF增加、二尖瓣返流明顯減少，臨床癥狀明顯改善。

4 其他心電圖指標

現在也有研究推薦采用其他的心電圖分析方法預測CRT反應性，但是這些方法僅用在少數患者，未被納入指南廣泛接受。國內一項研究發(fā)現CRT反應組患者QTc間期、TpTe間期均短于無反應組，術后24 h QTc間期明顯縮短及術后24 h TpTe間期明顯縮短是患者對CRT有反應的獨立預測因素[10]。Yu等[1]分析227例CRT患者心電圖與CRT反應性的關系后發(fā)現較短的TpTe/QTc可以預測CRT無反應降低，但TpTe與CRT無反應沒有明顯統(tǒng)計學相關性，因此TpTe/QTc對于CRT反應性的預測作用可能很大程度上取決于QTc間期。雙心室起搏的典型心電圖表現為V1導聯顯著R波及電軸右偏，反之通過這種波形可預測最佳CRT起搏，張亮琳等[31]研究213例患者CRT植入后起搏心電圖RV1SI波型(V1導聯R波，I導聯S波)與1年內全因死亡、非計劃入院、左室輔助裝置植入和心臟移植等主要臨床終點事件的關系，結果顯示術后出現RV1SI波型的患者發(fā)生主要終點事件的可能性明顯減小，可協助指導CRT治療。同樣地，V6導聯更高的R波振幅、更大的R/S比值及更大的(SV1+RV6)-(SV6+RV1)計算值可以預測CRT有反應，無論是針對LBBB患者或非LBBB患者[11]。T波電交替(TWA)是指在規(guī)律心律時，體表心電圖上T波形態(tài)、極性和振幅逐搏交替變化，是心肌電學不穩(wěn)定的標志，受CRT起搏的影響。Nayyar等[32]納入40例CRT患者，排除房室傳導阻滯依賴心室起搏的患者、1個月內發(fā)生急性冠脈事件的患者和失代償性心衰的患者，在CRT植入后前3個月內(后2個月作為基線觀察時間段)以及之后至少隨訪6個月后，通過體外程控起搏模式依次為AAI、DDD-CRT，起搏頻率依次設定為100、110和120次/分，分別持續(xù)3 min，2種模式交替間有5 min自身心律恢復期，觀察基線和隨訪期兩種模式下不同起搏頻率時TWA振幅、持續(xù)時間及負荷情況，研究者發(fā)現相對于基線AAI模式下的TWA，基線和隨訪DDD-CRT起搏時，TWA峰值振幅均減小、最長的TWA持續(xù)時間均縮短、TWA峰值負荷均降低；隨訪期間71%的患者對CRT有反應，只有對CRT有反應的患者存在DDD-CRT起搏模式下基線和隨訪期的TWA降低，這種CRT導致的電學改變可作為CRT臨床反應的預測因子。

5 小結

綜上所述，越來越多研究著力于探討CRT無反應患者的篩選，心電圖是簡便、價廉、易獲取的臨床資料，且一些心電圖指標已被證實是CRT反應性的有力預測因子，如QRS波時限、fQRS波、LBBB等，更多的心電圖指標及心電圖積分方法需要臨床研究予以探索。重視及普及心電圖心電參數的識別對個體患者進行合適、正確的臨床決策起重要作用。