閉環(huán)刺激起搏在血管迷走性暈厥治療中的作用

梁燕 劉彤

血管迷走性暈厥(vasovagal syncope,VVS)為臨床常見的暈厥類型，一般治療包括患者教育、改變生活方式、充足的水鹽攝入、肢體反壓動(dòng)作、傾斜訓(xùn)練等，藥物治療及起搏器植入僅用于嚴(yán)重VVS患者。近年來多項(xiàng)研究將閉環(huán)刺激(closed loop stimulation,CLS)起搏應(yīng)用于VVS患者，并收到了較好的療效。筆者就CLS起搏治療VVS的相關(guān)研究作一綜述。

1 VVS的機(jī)制及分類

暈厥定義為一過性全腦血液低灌注導(dǎo)致的短暫性意識(shí)喪失，其特點(diǎn)為發(fā)生迅速，一過性，可自行完全恢復(fù)[1]。VVS在臨床最常見，約占暈厥患者的20%，通常預(yù)后良好[2]。VVS的常見誘因包括長期站立、體位改變，情緒變化、排尿等，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前公認(rèn)的機(jī)制為Bezold-Jarisch反射[3]：即各種原因?qū)е蚂o脈回心血量過度減少時(shí)，頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓壓力感受器受到強(qiáng)烈刺激，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活，刺激位于左室后下壁的機(jī)械感受器，引起迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)增強(qiáng)和交感神經(jīng)傳出活動(dòng)驟降，導(dǎo)致心率減慢，血壓下降，引起大腦血流灌注不足而發(fā)生暈厥。根據(jù)直立傾斜試驗(yàn)(head-up tilt test,HUTT)期間的反應(yīng)，可將VVS進(jìn)一步分為心臟抑制型、血管抑制型和混合型[4]。心臟抑制型VVS為暈厥發(fā)作期間患者心率<40次/分，持續(xù)時(shí)間超過10 s，伴或不伴心臟停搏≤3 s(Ⅱa型)，或心臟停搏>3 s(Ⅱb型)。目前認(rèn)為，起搏治療在心臟抑制型VVS患者中效果較好。

2 指南關(guān)于暈厥患者起搏治療的推薦

有關(guān)暈厥患者的起搏治療，各指南和共識(shí)的建議并不一致。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)發(fā)布的暈厥診斷和管理指南[1]推薦心臟起搏用于年齡>40歲、自發(fā)有癥狀的心臟停搏>3 s或因竇房結(jié)疾病、房室傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的無癥狀心臟停搏>6 s的患者(Ⅱa類，證據(jù)水平B)。同時(shí)，指南建議起搏用于年齡> 40歲，反復(fù)暈厥、不可預(yù)測(cè)，且HUTT誘發(fā)心臟停搏的患者(Ⅱb類，證據(jù)水平B)，心臟起搏不用于缺乏心臟抑制反射證據(jù)的患者。同樣，2017年ACC/AHA/HRS的暈厥患者評(píng)估和管理指南[5]建議雙腔起搏適用于年齡40歲及以上的反復(fù)性VVS,且自發(fā)心臟停搏時(shí)間延長的患者(Ⅱb類，證據(jù)水平B-R)。而2015年心律學(xué)會(huì)(HRS)發(fā)表的專家共識(shí)[6]提出，40歲以上，伴有反復(fù)發(fā)作，不可預(yù)測(cè)的暈厥，并且暈厥期間心臟停搏> 3 s或無癥狀停搏> 6 s的患者，起搏治療的推薦為Ⅱa類(證據(jù)水平B-R)。

3 CLS

迄今為止，起搏器已經(jīng)成為HUTT期間表現(xiàn)心臟抑制(Ⅱ型)反應(yīng)的復(fù)發(fā)VVS患者的治療選擇之一。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，DDD起搏可明顯減少心臟抑制性VVS的發(fā)生并改善暈厥癥狀[7]。然而，傳統(tǒng)頻率驟降算法通常在檢測(cè)到心率降低時(shí)開始啟動(dòng)干預(yù)頻率，起搏治療發(fā)放較晚，并不能完全阻止暈厥發(fā)作。近年來出現(xiàn)的CLS起搏系統(tǒng)已經(jīng)成為一種新的治療策略，對(duì)于藥物治療無效的頑固性暈厥，似乎優(yōu)于傳統(tǒng)起搏。目前使用CLS起搏的相關(guān)證據(jù)逐漸增加，大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

CLS頻率適應(yīng)性起搏的傳感器為新型的生物學(xué)傳感器，位于起搏器電極導(dǎo)線的頂端，臨近右室，該心肌阻抗傳感器可測(cè)量每次心臟收縮期間的心肌阻抗，通常為右室阻抗，而心肌收縮力和心肌阻抗成正比[7]，因此起搏器可間接感知心肌收縮力，當(dāng)心肌收縮力增強(qiáng)時(shí)，以一個(gè)足夠高的起搏頻率觸發(fā)房室順序起搏，從而顯著增加心輸出量，提前預(yù)防心動(dòng)過緩及血壓下降，避免暈厥發(fā)作[8-10]，較傳統(tǒng)的頻率驟降算法更早地對(duì)暈厥相關(guān)事件作出反應(yīng)。

20世紀(jì)80年代末，CLS問世。CLS的第一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)在丹麥進(jìn)行，但由于受試者招募緩慢，Biotronik公司隨后終止了這項(xiàng)試驗(yàn)[11]。自2002年以來，評(píng)估CLS起搏在VVS患者中療效的觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)才逐漸開展。

3.1回顧性隊(duì)列研究 2010～2018年期間，共6項(xiàng)研究[11-16]對(duì)植入CLS起搏器的暈厥患者進(jìn)行了回顧性評(píng)估，入選患者均為藥物治療無效的Ⅱ型VVS患者，隨訪時(shí)間不同，但試驗(yàn)結(jié)果幾乎一致，均表明CLS起搏可以顯著改善VVS患者的臨床癥狀,并且在預(yù)防VVS發(fā)作方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)起搏。Russo等[16]的回顧性研究通過長達(dá)5年的隨訪，比較了心臟抑制型VVS患者一般治療和起搏治療的效果，對(duì)心臟起搏的長期影響進(jìn)行了評(píng)估。發(fā)現(xiàn)CLS起搏治療可降低5年暈厥復(fù)發(fā)率，可能由于CLS功能在優(yōu)化起搏效果方面發(fā)揮了作用。

3.2前瞻性非隨機(jī)臨床試驗(yàn) Griesbach等[17]于2002年首次報(bào)道應(yīng)用CLS起搏治療VVS的前瞻性研究。研究入選17名藥物治療無效的VVS患者，平均年齡(63.0±9.7)歲。其中14名為心臟抑制型VVS：Ⅱa型(n=13)，Ⅱb型(n=1)，3名為血管抑制型VVS?；颊咴谥踩隒LS起搏器前后進(jìn)行HUTT，經(jīng)過4～48個(gè)月的隨訪，所有患者的臨床癥狀均得到改善，CLS對(duì)心臟抑制型VVS的治療效果優(yōu)于血管抑制型VVS。由于缺乏隨機(jī)分組和臨床對(duì)照，該研究結(jié)果的準(zhǔn)確性受限。

2003年，Occhetta[18]完成了一項(xiàng)前瞻性研究(pre-INVASY研究)，共入選34名VVS患者(男性26名，女性8名)，平均年齡(65±10)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為過去5年內(nèi)每年至少發(fā)生2次VVS。入選的VVS患者包括心臟抑制型和混合型，均植入DDDR-CLS起搏器。在12～50個(gè)月的隨訪期間，30名患者未發(fā)生暈厥；1名患者雖然未發(fā)生暈厥，但夜間出現(xiàn)心悸，通過重新程控起搏器后臨床癥狀消失；2名患者出現(xiàn)暈厥前驅(qū)癥狀。研究發(fā)現(xiàn)DDDR-CLS起搏對(duì)預(yù)防VVS復(fù)發(fā)有一定治療效果。

3.3隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——CLS vs 傳統(tǒng)起搏 INVASY試驗(yàn)[8]是全球第一項(xiàng)比較CLS起搏和傳統(tǒng)起搏的隨機(jī)、單盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)，Occhetta等于2000年5月至2002年6月期間在意大利19家醫(yī)療中心招募了50名HUTT期間表現(xiàn)心臟抑制反應(yīng)的重度VVS患者，研究的初始階段，26名患者被隨機(jī)分配到DDI模式組(9例)或DDD-CLS模式組(17例)。隨訪期間，CLS組患者無人復(fù)發(fā)暈厥，而DDI組的7例患者至少發(fā)作1次暈厥。隨后，研究指導(dǎo)委員會(huì)于2001年7月停止隨機(jī)化。研究的第二階段，另外24名患者加入CLS組，共41名患者的起搏器為DDD-CLS模式，9名患者為DDI模式。在(19±4)個(gè)月的隨訪期間，DDD-CLS模式組無人復(fù)發(fā)暈厥，僅4名出現(xiàn)暈厥先兆，而DDI模式組7例患者發(fā)生暈厥。這7例患者被重新編程為DDD-CLS模式后未再復(fù)發(fā)。該研究的結(jié)果證明了CLS起搏預(yù)防心臟抑制型VVS的有效性，且是首次排除了安慰劑效應(yīng)的研究。然而，由于后期停止隨機(jī)化，所以并未進(jìn)行長期隨訪。

Russo等[19]的隨機(jī)對(duì)照、單盲、交叉試驗(yàn)入選50名VASIS Ⅱb型VVS患者均植入起搏器，平均年齡(53±5)歲，起搏模式隨機(jī)設(shè)定為CLS開啟和關(guān)閉各18個(gè)月，結(jié)果證明CLS開啟期間，患者發(fā)生暈厥和暈厥先兆事件的次數(shù)顯著下降(分別為2 vs 15和5 vs 30)。但由于本試驗(yàn)對(duì)照組人數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，研究結(jié)果可能受到影響。

2017年，Baron-Esquivias等[20]進(jìn)行的SPAIN試驗(yàn)是第一項(xiàng)比較DDD-CLS與DDI起搏療效隨機(jī)雙盲交叉對(duì)照試驗(yàn)。該研究從加拿大和西班牙等12個(gè)中心選取共46名40歲及以上，既往暈厥發(fā)作≥5次或過去一年內(nèi)發(fā)作≥2次的心臟抑制型VVS患者。將患者隨機(jī)分為A、B兩組，分別接受DDD-CLS起搏和DDI起搏。并在12個(gè)月后或者1個(gè)月內(nèi)最多發(fā)生三次暈厥事件時(shí)轉(zhuǎn)換起搏模式。結(jié)果，A組在DDD-CLS模式時(shí)，72%的患者一年內(nèi)暈厥負(fù)荷減少50%以上，轉(zhuǎn)換為DDI模式后，暈厥負(fù)荷減少50%的患者比例為28%。B組在DDI模式時(shí)，沒有患者的暈厥負(fù)荷降低>50%，轉(zhuǎn)換為CLS模式之后，所有患者的暈厥負(fù)荷降低均>50%。而CLS起搏期間和DDI起搏期間暈厥首次復(fù)發(fā)的時(shí)間分別為29.15個(gè)月和9.30個(gè)月(P=0.0158)。表明CLS起搏可顯著減少暈厥負(fù)荷及延遲首次復(fù)發(fā)時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)雙腔起搏。至此，DDD-CLS起搏在雙盲試驗(yàn)中的有效性得到驗(yàn)證。

為了闡明CLS起搏的臨床機(jī)制，Palmisano等[21]于2017年公布了TIRECS試驗(yàn)的結(jié)果，TIRECS試驗(yàn)為一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)單盲研究，包括30名心臟抑制型VVS患者，平均年齡(62.2±13.5)歲，男性占60.0%。患者被隨機(jī)分為兩組，植入不同模式的起搏器，第一組為DDD-CLS起搏模式，第二組為DDD模式。所有患者均進(jìn)行HUTT。一周后兩組起搏模式互換，重復(fù)HUTT。試驗(yàn)期間記錄由HUTT引起的暈厥和血液動(dòng)力學(xué)變化。發(fā)現(xiàn)在HUTT過程中，DDD模式期間有23名患者(76.7%)發(fā)生暈厥，DDD-CLS模式期間有9名患者(30.0%)發(fā)生暈厥，而且DDD-CLS模式下患者暈厥的發(fā)作顯著延遲。TIRECS試驗(yàn)提供了HUTT期間的血液動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。DDD-CLS起搏模式在患者血壓最大程度降低前約8 min開始發(fā)揮作用，并使HUTT期間患者的平均收縮壓升高,而DDD模式在患者血壓達(dá)到最低值后才開始起搏。CLS的早期激活和房室順序起搏使心輸出量增加并最大程度地減少低血壓。該研究表明，與傳統(tǒng)起搏相比，CLS起搏可以有效增加心輸出量和血壓，顯著減少HUTT誘導(dǎo)的VVS發(fā)生。即使未能有效阻止暈厥發(fā)生，也可充分縮短意識(shí)喪失時(shí)間，避免身體受傷。

目前正在進(jìn)行中的BIOSync試驗(yàn)[22]是一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共納入128名患者，所有患者HUTT試驗(yàn)期間均表現(xiàn)VASIS 2B反應(yīng)，通過植入起搏器比較DDD-CLS模式與安慰劑ODO模式(僅感知)的治療效果，研究結(jié)果預(yù)計(jì)將于2019年底公布，旨在證明去除安慰劑效應(yīng)后，CLS起搏治療對(duì)心臟抑制型VVS患者仍然療效顯著。

另外，最近的一項(xiàng)薈萃分析[23]表明，與傳統(tǒng)起搏相比，CLS起搏可減少VVS患者80%的暈厥發(fā)生率，對(duì)于反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重或頑固性心臟抑制型VVS，CLS起搏為最佳治療手段。

3.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——CLS起搏 vs 不治療 2013年，蕭鐘波等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較CLS起搏治療VVS的效果，研究包括40名HUTT確診為心臟抑制型或混合型VVS且近期多次發(fā)作的患者，隨機(jī)分為起搏器組(18名)和藥物治療組(22名)，所有患者均口服美托洛爾緩釋片(47.5 mg,QD)，同時(shí)起搏器組植入CLS-DDD起搏器，藥物組不做其他治療，治療3個(gè)月后，起搏器組HUTT轉(zhuǎn)陰率為94%，藥物組為29%。后經(jīng)過6～21個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)起搏器組所有患者均未再發(fā)暈厥，僅2名出現(xiàn)暈厥先兆，但癥狀較前明顯減輕，藥物組共9名患者再發(fā)暈厥，但發(fā)作次數(shù)減少。結(jié)果表明，CLS-DDD起搏對(duì)心臟抑制型和混合型VVS患者均有效。

4 CLS的適宜人群

上述研究評(píng)估了CLS起搏治療VVS患者的效果，共769例患者參加試驗(yàn)，大多為反復(fù)發(fā)作VVS且HUTT期間表現(xiàn)心臟抑制反應(yīng)的患者。以上試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡≥40歲、藥物治療無效的心臟抑制型VVS患者，CLS起搏在降低暈厥發(fā)生的頻率，延遲暈厥復(fù)發(fā)，預(yù)防身體受傷方面優(yōu)于傳統(tǒng)起搏。但由于大多為小樣本試驗(yàn)，缺乏嚴(yán)格隨機(jī)化和盲法設(shè)計(jì)，而且研究過程中HUTT操作流程、隨訪時(shí)間以及試驗(yàn)終點(diǎn)均不一致，研究結(jié)果存在一定局限性[25]。

5 目前研究的局限性

首先，大部分研究不包括年輕群體，目前的證據(jù)僅支持40歲以上患者進(jìn)行CLS起搏；其次，受試者大部分為VASIS分類的II型VVS患者，關(guān)于血管抑制性和混合型患者進(jìn)行VVS起搏的臨床益處仍然需要評(píng)估；而且，不應(yīng)在沒有進(jìn)行生活方式干預(yù)和藥物治療的情況下行CLS起搏。另外，SPAIN試驗(yàn)[20]納入標(biāo)準(zhǔn)為既往暈厥發(fā)作≥5次或過去一年內(nèi)發(fā)作≥2次的VVS患者，表明CLS起搏對(duì)暈厥負(fù)擔(dān)較重的患者可能效果更好。

目前，我們對(duì)于VVS的認(rèn)識(shí)尚且不足，而起搏作為一項(xiàng)介入治療手段，短期和長期的潛在風(fēng)險(xiǎn)不可避免。對(duì)于反復(fù)發(fā)生暈厥的患者，植入CLS起搏器的決定應(yīng)該慎重考慮，建議經(jīng)過充分的專家評(píng)估?，F(xiàn)在，VVS患者的起搏治療仍存在以下知識(shí)缺陷[26]：①起搏治療對(duì)40歲以下、反復(fù)發(fā)作的VVS患者是否有效？②HUTT和ILR檢測(cè)是否有助于為VVS患者提供最佳起搏指征？③CLS以外的起搏模式是否能使特定患者人群受益？④CLS對(duì)混合型VVS患者是否有效？⑤如何對(duì)CLS起搏器進(jìn)行程控？

6 結(jié)語

CLS起搏有望取代傳統(tǒng)雙腔起搏在心臟抑制型VVS中的作用，指南及專家共識(shí)中對(duì)心臟抑制型VVS患者起搏治療的推薦級(jí)別有待提高。不過，仍需多中心大樣本臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)CLS起搏在VVS中的療效，并更好地了解其應(yīng)用指征、并發(fā)癥和長期結(jié)局。