病竇綜合征的遺傳學(xué)研究進展

閻霞 徐臻,2 洪葵,2

病竇綜合征(sick sinus syndrome, SSS)是由竇房結(jié)或其周圍組織病變而引起的竇房結(jié)沖動形成障礙，或竇房結(jié)至心房沖動傳導(dǎo)障礙所致的多種心律失常和其他癥狀的綜合征[1]，通常發(fā)生于老年人，在65歲以上心臟病患者中其患病率約為1/600[2]，而在正常人群中發(fā)病率約為每年0.8‰。由于SSS在無先天性心臟病的兒童中少見，如兒童患者則應(yīng)考慮遺傳性SSS可能性較大，是由遺傳因素導(dǎo)致的心臟竇房結(jié)功能障礙。遺傳性SSS可見于有或無心臟結(jié)構(gòu)異常的胎兒、嬰幼兒或兒童，發(fā)病有明顯的家族性傾向，但目前缺乏具體的流行病學(xué)資料。

遺傳性SSS呈常染色體顯性和常染色體隱性兩種遺傳模式。目前已報道有10余個致病基因與遺傳性SSS有關(guān)，分述如下。

1 鈉通道及其調(diào)控基因

SCN5A基因編碼心臟鈉通道蛋白Nav1.5，是遺傳性SSS的首個致病基因。迄今為止，已報道24個SCN5A基因突變與SSS相關(guān)。SCN5A基因雜合突變引起顯性家族遺傳性SSS的分子機制主要為SCN5A基因“功能缺失型”突變所導(dǎo)致的竇房結(jié)電活動傳導(dǎo)異常[3]。值得注意的是，由于SCN5A基因編碼的鈉離子通道是參與心肌細胞動作電位的重要蛋白，部分SCN5A基因突變所致的遺傳性SSS患者還存在其他心律失常表型，包括Brugada綜合征、長 QT綜合征和進行性心臟傳導(dǎo)疾病(progressive cardiac conduction defect，PCCD)等[4-5]。SCN5A基因p.R121W突變患者具有嚴(yán)重表型，合并存在SSS、PCCD、心房撲動和室性心動過速[6]。隨后發(fā)現(xiàn)此突變導(dǎo)致鈉通道電壓正常激活和失活的功能喪失，電流幅度和表達水平顯著降低。此外，學(xué)者們還在一個患有嚴(yán)重心房靜止的患兒中發(fā)現(xiàn)了SCN5A基因功能獲得型突變p.L212P，這與人們所熟知的SCN5A基因功能缺失型突變導(dǎo)致遺傳性SSS的認(rèn)識相反[7]。

SCN5A基因單核苷酸多態(tài)性也在遺傳性SSS的致病過程中發(fā)揮一定的作用。有報道稱縫隙連接蛋白-40的基因多態(tài)性可能與SCN5A基因突變(p.D1275N和p.L212P)產(chǎn)生協(xié)同作用[7-8]。研究還表明，SCN5A基因SNP p.H558R改善了p.D1275N突變引起的鈉通道功能缺失，但加重了p.E161K、p.P1298L和p.R1632H突變所導(dǎo)致的功能缺失[9]。MOG1(RAN鳥嘌呤核苷酸釋放因子)是心臟鈉離子通道蛋白Nav1.5的一個調(diào)控因子，可以修復(fù)Nav1.5蛋白中D1275N導(dǎo)致的轉(zhuǎn)運缺陷和鈉電流缺失，這是一種與SSS相關(guān)的突變。因此，MOG1的相關(guān)研究或可為遺傳性SSS的個性化治療提供方向[10]。

2 鉀和鈣通道相關(guān)基因

HCN4基因編碼超極化激活環(huán)核苷酸門控鉀離子通道，是竇房結(jié)組織中產(chǎn)生電活動的關(guān)鍵離子通道蛋白。HCN4基因功能缺失型突變可引起常染色體顯性遺傳性SSS。迄今為止，大約有10個HCN4突變被報道與遺傳性SSS致病相關(guān)[11]。其主要發(fā)病機制是HCN4基因突變導(dǎo)致竇房結(jié)細胞動作電位自發(fā)紊亂。

錨蛋白(Ankyrin2)是一種由ANK2基因編碼的結(jié)構(gòu)連接蛋白，主要表達于心肌組織。其功能是幫助離子通道蛋白與大型結(jié)構(gòu)蛋白固定連接，維持細胞內(nèi)離子通道的正常分布。ANK2引起的遺傳性SSS通常呈常染色體顯性遺傳模式。在兩個獨立家系中發(fā)現(xiàn)，ANK2基因的兩個已知致病突變與遺傳性SSS有關(guān)[12-13]。

電壓門控鉀通道Q亞家族成員1(KCNQ1)基因編碼心臟鉀離子通道蛋白Kv7.1。截止目前，只有一個突變與先天性心動過緩有關(guān)。KCNQ1基因突變主要與多種遺傳性心律失常有關(guān)，如1型長QT綜合征 (LQT1)、2型短QT綜合征 (SQT2)和家族性心房顫動(簡稱房顫)。在一個表型為家族性房顫、QT間期縮短和心動過緩的女嬰中發(fā)現(xiàn)了KCNQ1基因p.V141M的功能獲得型突變。

CACNA1D基因編碼成孔的心臟鈣離子通道Cav1.2的α1亞基，功能缺失型突變可引起耳聾和竇房結(jié)功能障礙[14]。在來自兩個不同家系的7名耳聾患者中，發(fā)現(xiàn)他們同時合并有竇房結(jié)功能障礙，包括竇性心動過緩和交界性逸博心律。在這些患者中檢測到CACNA1D基因的8號外顯子中存在3bp的純合子插入c.1208_1209insGGG，使鈣離子通道Cav1.2孔道區(qū)域插入甘氨酸殘基，破壞了鈣離子通道轉(zhuǎn)變?yōu)閭鲗?dǎo)狀態(tài)的能力。

3 其它基因

人肌球蛋白重鏈-6 (MYH6) 是非離子通道基因?qū)е鲁Ｈ旧w顯性遺傳性SSS。目前只有3個MYH6突變被報道與遺傳性SSS相關(guān)。第一個與SSS相關(guān)的MYH6基因突變來源于一項包含38384人的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究[15]。隨后，一項前期篩選研究和家系調(diào)查也發(fā)現(xiàn)了一個致病突變，進一步證實了MYH6基因與遺傳性SSS的相關(guān)性[16-17]。

核纖層蛋白A/C(Lamin A/C)位于核膜附近，由LMNA基因編碼，參與核穩(wěn)定性、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達。LMNA基因突變可導(dǎo)致多種臨床表型，除了遺傳性SSS之外，還可引起包括常染色體顯性遺傳的擴張型心肌病合并PCCD[18]。學(xué)者們在一個常染色體顯性遺傳的PCCD的荷蘭大家系中發(fā)現(xiàn)LMNA基因的復(fù)雜突變[19]。該家系共有10例擴張型心肌病個體合并各種類型的心臟傳導(dǎo)功能異常，其中6例存在SSS。

小窩蛋白-3(caveolin-3)由小窩蛋白基因家族CAV3基因編碼，是組成肌細胞膜小窩結(jié)構(gòu)的主要蛋白。在人心室肌細胞中，CAV3作為支架和調(diào)節(jié)蛋白，通過聚合小窩蛋白分子間作用，維持細胞膜穩(wěn)定并調(diào)控細胞功能，進而發(fā)揮信號傳導(dǎo)和分隔離子通道的作用。CAV3基因突變可導(dǎo)致多種心律失常表型。有研究表明，CAV3基因突變所導(dǎo)致的長QT綜合征患者也可同時表現(xiàn)出竇性心動過緩[20]。這提示了CAV3蛋白異?？赡苁歉]房結(jié)功能障礙的病因之一。

GNB2基因編碼的G蛋白β2亞基是五種G蛋白β亞基之一，與α、γ亞基共同組成完整的G蛋白復(fù)合物，在細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要的調(diào)控作用。GNB2在心臟竇房結(jié)與房室結(jié)細胞中表達，其突變可持續(xù)激活竇房結(jié)細胞內(nèi)的G蛋白激活的內(nèi)向整流鉀通道，引起細胞超極化，減慢激動傳導(dǎo)速率，最終導(dǎo)致家族性竇房結(jié)功能障礙和房室傳導(dǎo)阻滯[21]。

Holt-Oram綜合征(HOS)是一種常染色體顯性遺傳的先天性心手綜合征，其特征是上肢骨骼異常和心血管畸形。除典型的室間隔缺損等心臟畸形外，還常見房間隔阻滯、竇性心動過緩、房顫等心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙。雖然結(jié)構(gòu)性心臟病是傳導(dǎo)功能障礙的高危因素，但40%的患者僅存在心臟傳導(dǎo)異常，而并無心血管結(jié)構(gòu)畸形。HOS是遺傳性SSS的擬表型，其致病基因主要為轉(zhuǎn)錄因子TBX5基因。最近，在一個HOS 大家系中，發(fā)現(xiàn)了一個新的TBX5基因48 kb的大片段重復(fù)[22]。其中一名家系成員表現(xiàn)為SSS，但沒有任何結(jié)構(gòu)性心臟異常。而另一項研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子TBX18和TBX3分別先后參與了竇房結(jié)的形成和下游基因的調(diào)控。因此，這類心臟表達的轉(zhuǎn)錄因子在竇房結(jié)的發(fā)育和調(diào)控過程中起關(guān)鍵作用，與遺傳性SSS的致病過程存在潛在的關(guān)聯(lián)性。

除上述致病基因外，還有介導(dǎo)纖維化的基因TGF-β1被報道與SSS有關(guān)，然而兩者之間的基因型與表型關(guān)系尚不清楚[23]。因此，這些基因在遺傳性SSS的致病作用有待于進一步研究，今后仍然需要更多的遺傳學(xué)研究證實它們的致病性。

目前已知遺傳性SSS與10余個致病基因有關(guān)。雖然起搏器植入術(shù)是治療SSS的主要手段，具有較好的可靠性和安全性，但進一步加深對SSS分子遺傳機制的了解將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。隨著高通量測序在臨床上的應(yīng)用，分子遺傳學(xué)檢測使高效尋找遺傳性SSS的致病性變異成為可能。但遺傳學(xué)檢測通常不作為遺傳性SSS的常規(guī)診斷檢測手段。對于65歲以上且無陽性家族史的SSS患者一般不主張進行遺傳檢測。此外，應(yīng)首先充分評估先證者的病史與家族史，重視臨床表型采集和家系遺傳共分離分析。