沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定治療老年左室射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭的療效及對(duì)左心室重構(gòu)的影響

劉靜 付紅 晉輝 王中明 曾輝 韓風(fēng)杰 杭曉陽(yáng) 周慶慶 朱艷霞 鄭海軍

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬焦作市人民醫(yī)院心內(nèi)科（河南焦作 454002）

《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》［1］指出，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑，合稱“金三角”，應(yīng)作為治療慢性射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）患者首選的基本治療方案。隨后的臨床實(shí)踐證實(shí)，雖然此方案在一定程度上能緩解HFrEF患者的臨床癥狀及改善心功能，但HFrEF患者的1年全因病死率仍超過20 %［2］。因此，HFrEF的治療亟需探尋新的干預(yù)靶點(diǎn)和治療藥物。已有臨床研究［3］證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為全球首個(gè)血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNI），可改善心功能，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，降低HFrEF患者的心衰住院率和病死率，療效優(yōu)于“金三角”。然而，心室重構(gòu)由多種機(jī)制多種因素共同作用的結(jié)果，目前研究［4-5］關(guān)于ARNI治療心室重構(gòu)多是從單一或少數(shù)指標(biāo)進(jìn)行觀察，從多個(gè)作用途徑著眼、多種指標(biāo)系統(tǒng)觀察逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用機(jī)制的相關(guān)研究少見報(bào)告。因此，本研究以伊伐布雷定+曲美他嗪為對(duì)照，旨在觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦+伊伐布雷定+曲美他嗪對(duì)于老年HFrEF患者的心功能、心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子、心肌能量代謝、炎性因子、心肌纖維化水平的影響。隨訪6個(gè)月內(nèi)不良心血管事件，回顧治療前上述指標(biāo)與心功能和心室重構(gòu)指標(biāo)的相關(guān)性，探討上述相關(guān)指標(biāo)治療前水平對(duì)6個(gè)月后不良心血管事件預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥ 60歲；（2）HFrEF符合《2018中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤ 40%，且時(shí)間超過3個(gè)月；（4）靜息竇性心率≥ 75次/min；（5）認(rèn)知功能正常，治療依從性良好；（6）患者及家屬知情本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。本研究經(jīng)焦作市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（編號(hào)：201912）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性心肌梗死、心肌炎、心包疾病、心臟瓣膜病、肥厚型心肌病及限制型心肌病、先天性心臟病、急性失代償期心力衰竭、惡性心律失常、心動(dòng)過緩、嚴(yán)重低血壓或心源性休克；（2）既往冠脈搭橋術(shù)、心臟移植術(shù)或安裝起搏器；（3）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重急慢性感染、甲狀腺功能異常、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙及惡性腫瘤；（4）高鉀血癥；（5）近2個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，對(duì)本研究所用藥物過敏；（6）合并精神異常或認(rèn)知功能障礙，無(wú)法溝通交流者；（7）用藥過程中因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如癥狀性低血壓、血管神經(jīng)性水腫等）而停藥，未按照研究方案接受治療、中途自行退出或臨床資料不全。2020年1月至2022年6月，在焦作市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院部選取148例冠心病或高血壓并發(fā)HFrEF患者進(jìn)行前瞻性研究，按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為兩組：對(duì)照組72例，男44例，女28例；年齡（72.7 ± 6.4）歲；體質(zhì)量指數(shù)（25.1 ± 2.5）kg/m2；合并癥：糖尿病23例，高血壓38例；原發(fā)病：缺血性心臟病39例，高血壓心臟病33例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)38例，Ⅳ級(jí)9例。觀察組72例，男40例，女32例；年齡（73.4 ± 5.2）歲；體質(zhì)量指數(shù)（25.3 ± 2.1）kg/m2；合并癥：糖尿病25例，高血壓35例；原發(fā)?。喝毖孕呐K病42例，高血壓心臟病30例；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)27例，Ⅲ級(jí)35例，Ⅳ級(jí)10例。

1.2 治療方法兩組HFrEF患者均給予抗心力衰竭的規(guī)范化治療，包括去除誘因、調(diào)節(jié)飲食與生活方式、臥床休息、合理吸氧、硝酸酯類藥物擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、利尿劑、降脂、抗血小板聚集等。對(duì)正在服用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）的患者需停藥36 h進(jìn)行藥物洗脫。對(duì)照組患者給予曲美他嗪片（南京正科醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083803）口服，20 mg/次，3次/d，飯后服用；鹽酸伊伐布雷定片（可蘭特，Les Laboratoires Servier Industrie，H20150217）起始劑量2.5 mg/次，2次/d。根據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量7.5 mg/次，2次/d。使患者靜息心率控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。觀察組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Schweiz AG，批準(zhǔn)文號(hào)H20170362），起始劑量50 mg/次，2次/d。如收縮壓≥ 95 mmHg，根據(jù)患者耐受情況每2 ～ 4周劑量逐漸加倍，直至達(dá)到目標(biāo)計(jì)量200 mg/次，2次/d，并以該劑量維持用藥。密切監(jiān)測(cè)血壓，每月檢測(cè)腎功能、血鉀等。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效治療6個(gè)月后參照《歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)2019指南》［7］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效：顯效：呼吸困難癥狀明顯改善，NYHA心功能分級(jí)提高≥ 2級(jí)；有效：呼吸困難癥狀有所緩解，NYHA心功能分級(jí)提高1級(jí)；無(wú)效：呼吸困難癥狀無(wú)變化甚至加重，NYHA心功能分級(jí)未提高甚至加重。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 超聲檢測(cè)分別于治療前及治療6個(gè)月后，由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富超聲專業(yè)醫(yī)師按照《中國(guó)成年人超聲心動(dòng)圖檢測(cè)指南》，采用德國(guó)西門子ACUSON SC2000彩色多譜勒超聲診斷系統(tǒng)，于心尖四腔切面應(yīng)用Simpson “雙平面”法，測(cè)量左心室舒張末期室間隔厚度（IVSTd），左心室收縮末期后壁厚度（LVPWTs），左心室質(zhì)量（LVM，g） = 0.8 ×1.04 × ［（LVEDD + LVPW + IVST）3- LVEDd3］ +0.6；體表面積（m2） = 0.006 1 × 身高（cm） + 0.012 8× 體質(zhì)量（kg） - 0.152 9［1］；并根據(jù)Devereux［8］校正公式計(jì)算左心室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI，g/m2） = LVM（g）/體表面積（m2）；（2）心功能指標(biāo)：測(cè)量左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd），左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd），并計(jì)算心排血指數(shù)（CI）（L/min/m2） = 每分心輸出量（L/min）/體表面積（m2）；心肌能量代謝指標(biāo)：左室收縮末期圓周室壁應(yīng)力（cESS）、心肌能量代謝（MEE）水平根據(jù)心臟超聲檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行計(jì)算，cESS =｛收縮壓 × （LVESD/2）2× ［1 + （LVESD/2+ LVPWTs）2/（LVESD/2 + LVPWTs/2）2］｝/［（LVESD/2+ LVPWTs）2- （LVESD/2）2］，MEE = cESS × LVET× LVSV × 心率 × 4.2 × 10-4。MEE = cESS × LVET ×LVSV × 心率 × 4.2 × 10-4。LVET：左心室射血時(shí)間；LVSV：左室每搏輸出量。每項(xiàng)指標(biāo)取連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。

1.3.3 血液檢測(cè)分別于治療前后采集兩組患者晨起空腹肘靜脈血10 mL，3 000 r/min離心10 min，分離留取血清，應(yīng)用BK-1200全自動(dòng)生化分析儀，均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)：（1）神經(jīng)內(nèi)分泌因子：血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，試劑盒由中國(guó)同位素公司生產(chǎn)；（2）炎性因子及心肌損傷指標(biāo)：腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）及肌鈣蛋白T（cTnT），試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)；（3）心肌纖維化指標(biāo)：血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1），試劑盒由武漢中美科技有限公司生產(chǎn)。

1.3.4 藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的藥物不良反應(yīng)。

1.3.5 隨訪不良心腦血管事件隨訪治療后6個(gè)月內(nèi)兩組患者新發(fā)不良心腦血管事件，包括腦卒中、急性冠脈綜合征、心力衰竭（包括緩解后再發(fā)、原有心力衰竭無(wú)效或加重）、心源性死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前、治療后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；分類變量以計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。本文數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布連續(xù)性數(shù)據(jù)采用Pearson相關(guān)性分析；利用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)估各指標(biāo)對(duì)再發(fā)不良心腦血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，以曲線下面積（AUC）和95%CI表示，依據(jù)約登指數(shù)獲取各指標(biāo)的最佳預(yù)測(cè)閾值、預(yù)測(cè)敏感度和特異度。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效經(jīng)等級(jí)資料的秩和檢驗(yàn)，觀察組患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（Z= -5.352，P=0.000）；經(jīng)卡方檢驗(yàn)，觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組（χ2= 4.765，P= 0.029）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

2.2 心功能、心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌因子及心肌能量代謝指標(biāo)治療前，兩組患者CI、LVMI、NTproBNP及MEE比較（均P＞ 0.05），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；治療后，兩組患者的CI均明顯升高，LVRI、LVMI、NT-proBNP及MEE均明顯降低（均P＜ 0.01），觀察組降低更顯著（均P＜ 0.01）。見表2。

表2 治療前后兩組患者CI、LVMI、NT-proBNP及MEE比較Tab.2 Comparison of CI，LVMI，NT-proBNP and MEE between the two groups before and after treatment ±s

表2 治療前后兩組患者CI、LVMI、NT-proBNP及MEE比較Tab.2 Comparison of CI，LVMI，NT-proBNP and MEE between the two groups before and after treatment ±s

組別例數(shù)CI［L/（min·m2）］治療前2.22 ± 0.21 2.21 ± 0.20 0.235 0.815對(duì)照組觀察組t值P值72 72治療后2.57 ± 0.23 2.76 ± 0.26-4.587＜ 0.001 LVMI（g/m2）治療前129.96 ± 11.13 127.77 ± 13.58 1.062 0.290治療后120.43 ± 9.71 110.82 ± 11.12 5.528＜ 0.001 NT-proBNP（ng/L）治療前2152.8 ± 166.7 2180.7 ± 206.3-0.893 0.373治療后526.68 ± 42.79 435.57 ± 46.25 12.270＜ 0.001 MEE（cal/min）治療前145.24 ± 14.11 145.47 ± 18.33-0.086 0.932治療后110.69 ± 10.29 88.04 ± 7.88 14.821＜ 0.001

2.3 炎性因子、心肌損傷及心肌纖維化指標(biāo)治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平比較（均P＞ 0.05），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平均明顯降低（均P＜ 0.01），觀察組降低更顯著（均P＜ 0.01）。見表3。

表3 治療前后兩組患者TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平比較Tab.3 Comparison of TNF- α，IL-6，cTnT，and TGF- β 1 levels between the two groups before and after treatment ±s

組別例數(shù)TNF-α（ng/L）治療前28.04 ± 2.45 28.64 ± 3.10-1.301 0.195對(duì)照組觀察組t值P值72 72治療后16.93 ± 1.78 10.99 ± 1.16 23.623＜ 0.001 IL-6（ng/L）治療前160.13 ± 15.15 160.10 ± 14.81 1.212 0.227治療后86.18 ± 7.00 50.66 ± 5.73 33.334＜ 0.001 cTnT（ng/L）治療前204.19 ± 21.17 198.44 ± 20.64 1.652 0.101治療后140.80 ± 14.74 120.89 ± 12.05 8.870＜ 0.001 TGF-β1（μg/L）治療前55.96 ± 5.92 57.03 ± 5.50-1.120 0.265治療后43.90 ± 4.25 37.68 ± 3.33 9.772＜ 0.001

2.4 再發(fā)不良心腦血管事件隨訪治療后6個(gè)月內(nèi)，觀察組患者心力衰竭再發(fā)率和不良心腦血管事件的再發(fā)率均低于對(duì)照組（χ2= 4.823、8.690，P= 0.028、0.003）。見表4。

表4 兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件比較Tab.4 Comparison of recurrence adverse cardiac and cerebrovascular events between the two groups例（%）

2.5 相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，治療前兩組患者的CI、LVMI水平與NT-proBNP、MEE、TNF-α、IL-6、cTnT及TGF-β1水平呈極高度相關(guān)（均|r| ＞ 0.90，P＜ 0.001）。見表5。

表5 治療前兩組患者的CI、LVMI水平與各因子水平的相關(guān)性分析Tab.5 Correlation analysis of CI，LVMI level and the level of each factor in the two groups before treatment

2.6 治療前相關(guān)指標(biāo)對(duì)不良心腦血管事件再發(fā)的預(yù)測(cè)隨訪治療后6個(gè)月內(nèi)兩組患者共發(fā)生不良心腦血管事件28例，未發(fā)生不良心腦血管事件116例。利用ROC評(píng)估治療前各指標(biāo)對(duì)再發(fā)不良心腦血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，按照AUC由高到底排序如下：NT-proBNP ＞ cTnT ＞ TNF-α ＞ TGF-β1 ＞IL-6 ＞ CI ＞ MEE ＞ LVMI。從表中可見，NT-proBNP和cTnT預(yù)測(cè)效能均較大，且NT-proBNP靈敏度（96.43%）最高，cTnT特異度（90.52%）較高，二者具有互補(bǔ)性，可聯(lián)合用于臨床預(yù)測(cè)。見表6、圖1。

表6 各指標(biāo)檢測(cè)對(duì)再發(fā)不良心腦血管事件的預(yù)測(cè)效能比較Tab.6 Comparison of the predictive efficacy of each index test for recurrence adverse cardiac and cerebrovascular events

2.5 藥物不良反應(yīng)在治療過程中，對(duì)照組患者出現(xiàn)惡心2例，便秘1例，心悸1例，頭暈1例，視物模糊1例，共6例（8.33%）；觀察組患者腹脹2例，失眠2例，頭痛1例，直立性的低血壓1例，高鉀血癥1例，共7例（9.72%）；兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.085，P= 0.771）。兩組患者的藥物不良反應(yīng)均較輕微，多為一過性表現(xiàn)，或經(jīng)對(duì)癥治療不良反應(yīng)消失，未影響繼續(xù)用藥。

3 討論

目前雖然有多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠改善心功能和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［9-10］，但關(guān)于其如何通過神經(jīng)內(nèi)分泌雙調(diào)節(jié)來發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)作用的研究較少。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，治療前患者的CI與LVMI水平與cTnT、TNF-α、TGF-β1、IL-6、NT-proBNP、TGF-β1、MEE水平均密切相關(guān)。分析原因，心室重構(gòu)是HFrEF發(fā)生、進(jìn)展的基礎(chǔ)病理過程，該過程涉及心肌缺血損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化、心肌能量代謝紊亂等諸多機(jī)制及多種細(xì)胞因子參與［11-12］，因此，上述指標(biāo)均是評(píng)估心功能與心室重構(gòu)療效及預(yù)后的重要指標(biāo)。

目前臨床主要通過超聲心動(dòng)圖來評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)和心功能，心室重構(gòu)后LVMI增大，CI降低［13］。本文結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，觀察組患者CI升高及LVMI下降，改善優(yōu)于對(duì)照組，說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有改善左心室收縮功能及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用。分析原因，沙庫(kù)巴曲纈沙坦由沙庫(kù)巴曲（腦啡肽酶抑制劑）和纈沙坦（血管緊張素抑制劑）組成，具有兩個(gè)作用靶點(diǎn)：沙庫(kù)巴曲通過抑制腦啡肽酶減少利鈉肽的降解，提高體內(nèi)腦鈉肽水平，促進(jìn)血管舒張，排鈉利尿，減輕心臟負(fù)荷，抑制心肌肥厚和腎素和ALD的釋放，降低心臟前后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［14-15］；纈沙坦通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，有效拮抗AT1及AngⅡ受體，擴(kuò)張血管，抑制炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及間質(zhì)纖維化，改善心肌收縮力，提高左心室射血功能［16-17］。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，提示聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性好。

心力衰竭發(fā)生時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被過度激活，導(dǎo)致NT-proBNP、AngⅡ、ALD及NE等神經(jīng)內(nèi)分泌因子大量生成，均參與HFrEF的發(fā)展過程，導(dǎo)致血管及心臟靶器官發(fā)生繼發(fā)性損傷，促進(jìn)心肌重構(gòu)［18］。其中，NT-proBNP是臨床評(píng)價(jià)心力衰竭病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)［19］；本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的NT-proBNP、較對(duì)照組明顯下降，表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定可顯著抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活。

MEE是反映心肌能量代謝的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療前所有患者的MEE水平異常升高，并與心室重構(gòu)指標(biāo)（LVMI）呈正相關(guān)，與CI呈負(fù)相關(guān)，顯示心肌能量代謝變化與HFrEF患者左心室重構(gòu)相關(guān)，由此可以說明兩者可能互相影響，心臟長(zhǎng)時(shí)間超負(fù)荷耗能會(huì)促進(jìn)心室重構(gòu)進(jìn)展，進(jìn)而促進(jìn)HFrEF進(jìn)程［20］。從cESS的計(jì)算公式中包含LVESd，而MEE的計(jì)算公式包含cESS及LVET、LVSV等左心室重構(gòu)指標(biāo)，更進(jìn)一步說明了肌能量代謝與心室重構(gòu)的密切相關(guān)性。治療后兩組患者M(jìn)EE水平明顯減低，且觀察組的降低較對(duì)照組更為明顯，說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定降低了心肌的能量消耗水平。分析原因?yàn)樯硯?kù)巴曲纈沙坦通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌缺血缺氧，減輕心臟負(fù)荷，聯(lián)合伊伐布雷定通過減慢心率，減少心臟做功，同時(shí)不影響心肌收縮力及心臟傳導(dǎo)，從而有效糾正心肌能量代謝紊亂狀態(tài)。

HFrEF患者心肌細(xì)胞缺血或缺氧損傷產(chǎn)生自由基，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)。炎性細(xì)胞分泌炎性因子，刺激可加速心肌變性或心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞肥大及纖維化，心肌細(xì)胞間質(zhì)膠原沉積，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)［21］。其中TNF-α可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6，其過表達(dá)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，刺激纖維母細(xì)胞增殖，加速心肌細(xì)胞外間質(zhì)膠原沉積［22］；IL-6過表達(dá)介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制心肌收縮，并促進(jìn)心肌細(xì)胞的損傷與凋亡，促進(jìn)心室重構(gòu)［23-24］。cTnT為心肌損傷的特異性標(biāo)志物，與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［25］。本研究中，治療后兩組患者炎性因子指標(biāo)（TNF-α、IL-6）及心肌損傷指標(biāo)（cTnT）水平均明顯減低，且觀察組的降低較對(duì)照組更為明顯，說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定可有效拮抗HFrEF患者的機(jī)體炎癥反應(yīng)，具有心肌保護(hù)作用。

心肌細(xì)胞缺血、缺氧，誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，繼而心肌細(xì)胞發(fā)生變性、壞死、凋亡，激活巨噬細(xì)胞生成和分泌多種活性生長(zhǎng)因子，最終促使心肌成纖維細(xì)胞活化并異常增殖、膠原過度沉積及異常分布，造成心肌纖維化［26］。心肌纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種細(xì)胞因子參與其病理過程。其中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β1）可刺激心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA和纖維連接蛋自等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，抑制基質(zhì)降解，加速心肌纖維化［27］；本研究中，治療后兩組患者TGF-β1水平明顯減低，且觀察組的降低較對(duì)照組更為明顯，說明沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定可有效抑制HFrEF患者的心肌纖維化，阻滯心室重構(gòu)的進(jìn)展。

治療后隨訪6個(gè)月，兩組患者再發(fā)不良心腦血管事件共28例，未發(fā)生不良心腦血管事件共116例。采用治療前上述相關(guān)指標(biāo)的數(shù)據(jù)進(jìn)行ROC繪圖可以評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)治療6個(gè)月后再發(fā)不良心腦血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，按照AUC由高到底排序如下：NT-proBNP ＞ cTnT ＞ TNF-α ＞ TGF-β1 ＞IL-6 ＞ CI ＞ MEE ＞ LVMI。其中NT-proBNP的AUC =0.995，cTnT的AUC = 0.942，具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，且NT-proBNP靈敏度（96.43%）最高，cTnT特異度（90.52%）較高，二者具有互補(bǔ)性，可聯(lián)合檢測(cè)用于早期臨床預(yù)測(cè)。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合伊伐布雷定治療HFrEF可提高治療總有效率，改善心功能，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，安全性高。其機(jī)制可能與其抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活、降低心肌能量代謝、減輕炎癥反應(yīng)及心肌損傷、抑制心肌纖維化有關(guān)。本研究存在一定局限性，為單中心研究，樣本量仍然較小，隨訪時(shí)間仍不夠長(zhǎng)，入選原發(fā)性疾病僅為缺血性心臟病和高血壓性心臟病，入選對(duì)象僅為老年人，未對(duì)各種不同的原發(fā)病及其他年齡段患者進(jìn)行分層研究，不能排除數(shù)據(jù)偏倚造成的影響。有待開展多中心、大樣本、前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定治療HFrEF患者的療效及安全性，并深入探討其作用機(jī)制。